Điểm nổi bật
Thử nghiệm ngẫu nhiên tiền cứu này đánh giá chiến lược tăng cường liều ustekinumab ở bệnh nhân bệnh Crohn bị mất đáp ứng thứ phát. Hai phác đồ — tái khởi trị tĩnh mạch, sau đó duy trì tiêm dưới da với khoảng cách mỗi 4 tuần hoặc mỗi 8 tuần — đã được so sánh trong 48 tuần. Tỷ lệ lui bệnh lâm sàng không dùng corticosteroid đều thấp và không khác biệt có ý nghĩa thống kê giữa hai nhóm, với hồ sơ an toàn tương đương.
Bối cảnh nghiên cứu
Bệnh Crohn (CD) là một bệnh viêm ruột mạn tính, đặc trưng bởi tình trạng viêm ruột tái phát gây gánh nặng bệnh tật đáng kể. Các liệu pháp sinh học như ustekinumab, thuốc nhắm đích interleukin-12 và interleukin-23, đã cải thiện việc điều trị CD mức độ trung bình đến nặng. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân xuất hiện mất đáp ứng thứ phát với ustekinumab trong giai đoạn điều trị duy trì, làm hạn chế hiệu quả lâu dài của thuốc.
Khi xảy ra mất đáp ứng thứ phát, bác sĩ lâm sàng thường cân nhắc các chiến lược tăng cường liều để khôi phục kiểm soát bệnh; tuy nhiên, bằng chứng hướng dẫn cách tối ưu cho tái khởi trị và liều duy trì ustekinumab vẫn còn rất hạn chế. Khoảng trống kiến thức này đã thúc đẩy nghiên cứu REScUE được thực hiện tại nhiều trung tâm ở Bỉ, nhằm so sánh hai phác đồ tăng cường liều khác nhau sau khi mất đáp ứng thứ phát.
Thiết kế nghiên cứu
Nghiên cứu REScUE là một thử nghiệm tiền cứu, ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, đa trung tâm, tuyển chọn người trưởng thành mắc bệnh Crohn đã được xác định và đang dùng ustekinumab duy trì (90 mg tiêm dưới da mỗi 8 tuần). Tiêu chuẩn đủ điều kiện yêu cầu có bằng chứng khách quan về mất đáp ứng thứ phát, được xác định theo tiêu chí Patient-Reported Outcomes 2 (PRO2) — điểm đau bụng >1 và tần suất phân lỏng/rất mềm >3 — cùng với bằng chứng từ dấu ấn sinh học hoặc nội soi cho thấy bệnh đang hoạt động.
Các đối tượng tham gia (n=108) được phân bổ ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1 để nhận một liều tái khởi trị ustekinumab đường tĩnh mạch duy nhất (~6 mg/kg), sau đó là hoặc 90 mg tiêm dưới da mỗi 4 tuần, hoặc tiếp tục mỗi 8 tuần trong 48 tuần. Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ bệnh nhân đạt lui bệnh lâm sàng không dùng corticosteroid tại tuần 48, được quy định là lui bệnh PRO2 (đau bụng ≤1 và tần suất đi ngoài ≤3), calprotectin phân <250 μg/g, và không sử dụng corticosteroid trong vòng 90 ngày trước tuần 48.
Kết quả chính
Tại tuần 48, lui bệnh lâm sàng không dùng corticosteroid đạt được ở 15% bệnh nhân trong nhóm mỗi 4 tuần, so với 19% ở nhóm mỗi 8 tuần. Chênh lệch tuyệt đối 4% này không có ý nghĩa thống kê (P=0,5), cho thấy không có lợi thế rõ ràng của việc tiêm dưới da thường xuyên hơn sau tái khởi trị tĩnh mạch.
Hồ sơ an toàn giữa hai nhóm tương đương nhau, với biến cố bất lợi nghiêm trọng được báo cáo ở 17% so với 13%, tương ứng, không ghi nhận khác biệt có ý nghĩa hoặc tín hiệu an toàn mới. Tỷ lệ lui bệnh thấp cho thấy thách thức trong việc tái đạt kiểm soát bệnh bền vững sau khi ustekinumab mất đáp ứng thứ phát.
Các phân tích thứ cấp không được trình bày chi tiết, nhưng kết quả chính gợi ý rằng việc tăng tần suất liều duy trì ustekinumab sau tái khởi trị không cải thiện đáng kể kết cục dài hạn. Đây là một phát hiện quan trọng xét đến chi phí và gánh nặng đối với người bệnh khi phải tiêm thường xuyên hơn.
Bình luận chuyên gia
Nghiên cứu REScUE bổ sung dữ liệu tiền cứu ngẫu nhiên có giá trị cho lĩnh vực này, giải quyết một tình huống lâm sàng quan trọng: cách xử trí tối ưu khi ustekinumab mất đáp ứng thứ phát ở bệnh Crohn. Các bằng chứng trước đây chủ yếu đến từ các đoàn hệ hồi cứu hoặc nghiên cứu không đối chứng.
Việc không cho thấy ưu thế của phác đồ duy trì tăng cường liều gợi ý rằng những chiến lược khác ngoài việc chỉ tăng liều đơn thuần có thể cần thiết cho bệnh nhân mất đáp ứng. Các lựa chọn này có thể bao gồm theo dõi nồng độ thuốc điều trị (therapeutic drug monitoring), chuyển sang nhóm thuốc sinh học khác, hoặc phối hợp điều trị.
Các hạn chế bao gồm tỷ lệ lui bệnh ở mức vừa phải, có thể chịu ảnh hưởng bởi tiêu chí chọn bệnh nhân hoặc tính không đồng nhất của quần thể nghiên cứu, cùng với việc không có điều chỉnh dựa trên dấu ấn sinh học hoặc dược động học. Hơn nữa, tất cả bệnh nhân đều được tái khởi trị tĩnh mạch ban đầu, điều này có thể che khuất khác biệt liên quan đến tần suất liều duy trì.
Kết luận
Ở bệnh nhân bệnh Crohn bị mất đáp ứng thứ phát với ustekinumab, việc tăng cường liều bằng cách rút ngắn khoảng cách duy trì tiêm dưới da từ mỗi 8 tuần xuống mỗi 4 tuần sau một lần tái khởi trị tĩnh mạch không làm tăng lui bệnh lâm sàng không dùng corticosteroid tại tuần 48. Các kết quả này cho thấy cần cân nhắc lại việc thường quy tăng tần suất liều, đồng thời nhấn mạnh nhu cầu nghiên cứu thêm các chiến lược thay thế nhằm tối ưu hóa kiểm soát bệnh lâu dài.
Tài trợ và ClinicalTrials.gov
Nghiên cứu do nhà nghiên cứu khởi xướng này được thực hiện tại Bỉ, ở 15 bệnh viện, dưới sự điều phối của nhóm Belgian IBD Research and Development (BIRD).
Đăng ký: mã định danh ClinicalTrials.gov: NCT04245215.
Tài liệu tham khảo
Bossuyt P, Rahier JF, Baert F, et al. The Effect of Dose Intensification After Secondary Loss of Response to Ustekinumab in Crohn’s Disease: Results of the REScUE Study. Gastroenterology. 2026 Feb 24;171(1):99-109. PMID: 41747777.
Feagan BG, Sandborn WJ, Gasink C, et al. Ustekinumab as Induction and Maintenance Therapy for Crohn’s Disease. N Engl J Med. 2016;375(20):1946-1960.
Danese S, Vuitton L, Peyrin-Biroulet L. Biologic agents for moderately to severely active Crohn’s disease: network meta-analysis. Gut. 2018;67(2):238-249.