Khám phá mối liên hệ giữa các nhiễm trùng thường gặp và bệnh lý thần kinh Alzheimer: Góc nhìn từ một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu tại Vương quốc Anh

Điểm nổi bật

• Nghiên cứu đoàn hệ sinh tại Vương quốc Anh này đã khảo sát mối liên quan giữa kháng thể với 14 tác nhân gây bệnh và bệnh lý thần kinh của bệnh Alzheimer (AD) ở giai đoạn muộn của cuộc đời.

• Không ghi nhận mối liên quan nhất quán giữa phơi nhiễm tác nhân gây bệnh, được đánh giá bằng huyết thanh học, và các dấu ấn sinh học của bệnh lý thần kinh AD, bao gồm p-tau217 huyết tương và chụp PET amyloid-β.

• Điều đáng chú ý là huyết thanh dương tính với virus herpes simplex type 2 có liên quan đến mức p-tau217 huyết tương thấp hơn; Epstein-Barr virus và Toxoplasma gondii cho thấy xu hướng tăng dương tính PET amyloid nhưng không có ý nghĩa thống kê.

• Các tương tác tiềm năng giữa phơi nhiễm tác nhân gây bệnh với kiểu gen APOE ε4 hoặc trình độ học vấn gợi ý rằng tương tác giữa vật chủ và tác nhân gây bệnh trong sự phát triển AD cần được nghiên cứu sâu hơn.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh Alzheimer (AD) là một rối loạn thoái hóa thần kinh tiến triển, đặc trưng bởi sự lắng đọng các mảng β-amyloid (Aβ) và các đám rối sợi thần kinh tau trong não, đặc biệt là tau đã phosphoryl hóa (p-tau). Trước gánh nặng AD ngày càng tăng trên toàn cầu và sự thiếu vắng các chiến lược dự phòng xác định, việc khám phá các con đường căn nguyên mới là rất quan trọng. Gần đây, mối quan tâm đối với vai trò tiềm năng của nhiễm trùng như các yếu tố khởi phát hoặc góp phần vào bệnh lý AD ngày càng gia tăng; một giả thuyết cho rằng sự tập hợp Aβ trong não có thể là một cơ chế phòng vệ miễn dịch cổ xưa chống lại sự xâm nhập của vi sinh vật. Tuy nhiên, bằng chứng liên hệ các nhiễm trùng cụ thể với bệnh lý thần kinh AD vẫn chưa nhất quán và cơ chế còn chưa rõ ràng.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu này sử dụng dữ liệu từ đoàn hệ sinh năm 1946 tại Anh, bao gồm các cá nhân sinh ra trong cùng một tuần của năm 1946, với dữ liệu theo dõi dọc trong nhiều thập kỷ. Ở độ tuổi 60-64, kháng thể lưu hành chống lại 14 tác nhân gây bệnh thường gặp — bao gồm các herpesvirus (HSV-1, HSV-2, CMV), Epstein-Barr virus (EBV), varicella zoster virus (VZV), Helicobacter pylori và Toxoplasma gondii — đã được đo lường. Các dấu ấn huyết thanh học này được sử dụng như chỉ dấu của phơi nhiễm tác nhân gây bệnh trong suốt cuộc đời (tình trạng huyết thanh), gánh nặng tác nhân gây bệnh tích lũy và hoạt động miễn dịch gần đây (các tam phân vị huyết thanh phản ứng).

Kết cục chính được quan tâm là tau phosphoryl hóa huyết tương tại threonine 217 (p-tau217), đo vào khoảng tuổi 69-71, một dấu ấn sinh học nhạy, có tương quan với bệnh lý tau và tiến triển AD. Kết cục thứ cấp là tình trạng Aβ được đánh giá bằng chụp PET trong cùng khoảng tuổi. Các mô hình hồi quy phân vị và hồi quy logistic đa biến đã được hiệu chỉnh các yếu tố gây nhiễu tiềm năng, bao gồm giới tính, tuổi tại thời điểm đánh giá, kiểu gen APOE ε4 và trình độ học vấn. Các hiệu ứng tương tác theo tình trạng APOE ε4, trình độ học vấn và giới tính cũng được khảo sát.

Kết quả chính

Trong số 1.356 người tham gia có dữ liệu p-tau217 huyết tương và 424 người có dữ liệu PET Aβ, tuổi trung bình là khoảng 70 tuổi, với phân bố giới tính cân bằng. Khoảng 28,3% có kết quả dương tính với lắng đọng amyloid trong não trên PET.

Nghiên cứu không tìm thấy mối liên quan nhất quán hoặc mạnh giữa huyết thanh dương tính với kháng thể, các chỉ số gánh nặng tác nhân gây bệnh hoặc huyết thanh phản ứng với các dấu ấn sinh học bệnh lý thần kinh AD chính hoặc phụ trong các mô hình đã hiệu chỉnh. Đáng lưu ý, huyết thanh dương tính với virus herpes simplex type 2 có liên quan nghịch lý với mức giảm nhẹ p-tau217 huyết tương tại phân vị thứ 75, cho thấy những người huyết thanh dương tính có ít biến đổi liên quan đến bệnh lý tau hơn.

Đối với tình trạng dương tính PET Aβ, huyết thanh dương tính với Epstein-Barr virus và Toxoplasma gondii gợi ý tăng khả năng mắc (OR lần lượt là 2,84 và 1,69), nhưng khoảng tin cậy bao gồm giá trị 1, do đó hạn chế khả năng đưa ra kết luận chắc chắn.

Các phân tích thăm dò cho thấy có thể có tương tác: ở những người mang APOE ε4, phơi nhiễm Helicobacter pylori hoặc CMV có thể làm thay đổi mối liên quan với p-tau217, và trình độ học vấn có thể ảnh hưởng đến các mối liên quan này đối với H. pylori. Không quan sát thấy hiệu ứng tương tác nhất quán liên quan đến giới tính.

Bình luận của chuyên gia

Nghiên cứu theo dõi dọc được thực hiện tốt này tận dụng một đoàn hệ sinh hiếm gặp, được mô tả kiểu hình rất sâu, để đánh giá giả thuyết nhiễm trùng trong bệnh lý thần kinh AD. Việc sử dụng các dấu ấn sinh học huyết tương thế hệ mới và chẩn đoán hình ảnh PET làm tăng tính liên quan sinh học của các phát hiện. Tuy nhiên, một số điểm cần được cân nhắc khi diễn giải:

• Các đánh giá huyết thanh học chỉ cung cấp thước đo gián tiếp về phơi nhiễm nhiễm trùng trong suốt cuộc đời, nhưng không thể xác định trực tiếp nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương (CNS) hoặc viêm thần kinh.

• Thời điểm đo kháng thể (đầu tuổi 60) và thời điểm ghi nhận bệnh lý thần kinh (cuối tuổi 60 đến đầu tuổi 70) có thể bỏ lỡ các “cửa sổ” quan trọng mà tác nhân gây bệnh ảnh hưởng đến sự phát triển bệnh lý AD.

• Mối liên quan trái với dự đoán với HSV-2 và ý nghĩa cận ngưỡng của EBV và Toxoplasma gondii nhấn mạnh tính phức tạp cũng như khả năng nhiễu hoặc biến thiên trong đáp ứng miễn dịch của vật chủ.

• Các tương tác tiềm năng với kiểu gen APOE ε4 có cơ sở sinh học hợp lý, do vai trò trung tâm của APOE trong chuyển hóa amyloid và điều hòa miễn dịch, vì vậy cần các nghiên cứu cơ chế chuyên sâu.

So với các nghiên cứu trước đây, các kết quả này phù hợp với đồng thuận ngày càng tăng rằng các nhiễm trùng hệ thống thường gặp đơn độc không trực tiếp gây ra bệnh lý thần kinh AD, nhưng có thể điều biến nguy cơ ở những cá thể có tính nhạy cảm về di truyền hoặc môi trường.

Kết luận

Nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu này không ủng hộ mối liên quan mạnh giữa bằng chứng huyết thanh học của các nhiễm trùng thường gặp và các thước đo in vivo quan trọng của bệnh lý thần kinh AD. Tuy nhiên, sự tương tác tinh vi giữa phơi nhiễm nhiễm trùng, kiểu gen APOE ε4 và trình độ học vấn gợi mở hướng nghiên cứu thêm về các con đường cá thể hóa ảnh hưởng đến sự phát triển AD. Các nghiên cứu trong tương lai nên tích hợp đánh giá tác nhân gây bệnh đặc hiệu cho CNS, quỹ đạo dấu ấn sinh học theo thời gian và các dấu ấn miễn dịch chức năng để làm rõ cơ chế nhân quả và xác định các mục tiêu can thiệp tiềm năng.

Thông tin tài trợ và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu được tài trợ bởi các khoản tài trợ nghiên cứu hỗ trợ các điều tra của British 1946 Birth Cohort. Không áp dụng đăng ký thử nghiệm lâm sàng cụ thể cho phân tích đoàn hệ quan sát này.

Tài liệu tham khảo

1. Felici C, Green RE, Warren-Gash C, et al. Associations of Antibodies Against Several Infections With Alzheimer Disease Neuropathology: A Prospective Cohort Study Analysis. Neurology. 2026;107(9):e218584.

2. Heneka MT, Golenbock DT, Latz E. Innate immunity in Alzheimer’s disease. Nat Immunol. 2015;16(3):229-236.

3. Itzhaki RF, Lathe R, Balin BJ, et al. Microbes and Alzheimer’s Disease. J Alzheimers Dis. 2016;51(4):979-984.

4. Burté F, Verkerk R, Sijben JW, et al. APOE ε4 status and peripheral immune markers in Alzheimer’s disease: A systematic review. Aging Cell. 2021;20(4):e13340.