Các yếu tố lâm sàng liên quan đến sự không đồng nhất giữa p-tau217 huyết tương và các dấu ấn sinh học bệnh Alzheimer đã thiết lập: Hàm ý cho chẩn đoán và quản lý

Điểm nổi bật

• Sự không đồng nhất giữa p-tau217 huyết tương và các dấu ấn sinh học bệnh Alzheimer (AD) đã được thiết lập gặp ở khoảng 8,5% bệnh nhân, chủ yếu là âm tính giả.
• Tuổi cao, ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn, chức năng thận và giai đoạn sa sút trí tuệ lâm sàng có liên quan độc lập với kết quả p-tau217 huyết tương không đồng nhất.
• Kết quả p-tau217 huyết tương âm tính giả có tương quan với giai đoạn lâm sàng sớm hơn và độ thanh thải thận cao hơn, gợi ý sự thay đổi phân bố và chuyển hóa của dấu ấn sinh học.
• Kết quả dương tính giả liên quan đến tuổi cao, bệnh tuyến giáp, độ thanh thải thận giảm và sa sút trí tuệ lâm sàng tiến triển, nhấn mạnh vai trò của các yếu tố toàn thân trong diễn giải dấu ấn sinh học huyết tương.

Bối cảnh

Chẩn đoán bệnh Alzheimer (AD) ngày càng tích hợp các dấu ấn sinh học huyết tương, đặc biệt là tau phosphoryl hóa tại vị trí 217 (p-tau217), do tính dễ tiếp cận và hiệu quả chi phí. p-tau217 huyết tương cho thấy triển vọng phản ánh bệnh lý amyloid-beta và tau, hỗ trợ phát hiện sớm và quyết định điều trị. Tuy nhiên, sự không đồng nhất với các dấu ấn sinh học dịch não tủy (CSF) và chụp cắt lớp phát xạ positron amyloid (PET) đã được thiết lập gây ra thách thức lâm sàng, có thể dẫn đến chẩn đoán sai, điều trị quá mức hoặc bỏ lỡ cơ hội sử dụng các liệu pháp điều chỉnh bệnh. Hiểu rõ các yếu tố lâm sàng nền tảng của sự không đồng nhất này là cần thiết để tối ưu hóa việc sử dụng dấu ấn sinh học, nâng cao độ chính xác chẩn đoán và cá thể hóa quản lý người bệnh.

Nội dung chính

Tổng quan nghiên cứu và phương pháp

Nghiên cứu hồi cứu có tính chất nền tảng của Shir và cộng sự (2026) tại Mayo Clinic đã khảo sát sự không đồng nhất giữa nồng độ p-tau217 huyết tương và các dấu ấn sinh học AD đã được thiết lập ở 706 người tham gia từ các đoàn hệ về trí nhớ và lão hóa. Ngưỡng dương tính p-tau217 huyết tương (>0,324 pg/mL) và âm tính (<0,186 pg/mL) được kết hợp với kết quả amyloid PET tham chiếu và p-tau181/Aβ42 trong CSF để phân loại các trường hợp thành dương tính thật (TP), âm tính thật (TN), dương tính giả (FP) hoặc âm tính giả (FN). Các yếu tố lâm sàng, nhận thức và xét nghiệm, bao gồm tuổi, ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn (OSA), chỉ số khối cơ thể (BMI), mức lọc cầu thận ước tính (eGFR), bệnh tuyến giáp và thang điểm Clinical Dementia Rating (CDR), đã được phân tích bằng mô hình hồi quy logistic đơn biến và đa biến.

Tỷ lệ hiện mắc và đặc điểm của sự không đồng nhất

Khoảng 8,5% người tham gia có kết quả p-tau217 huyết tương không đồng nhất: 5,6% là FN và 2,8% là FP. Các trường hợp FN gặp thường xuyên hơn, cho thấy những giới hạn về độ nhạy của p-tau217 huyết tương trong một số bối cảnh lâm sàng. Sự không đồng nhất theo hướng FN chủ yếu xảy ra ở những người có sa sút trí tuệ lâm sàng nhẹ hơn (CDR ≤0,5), điểm Mini-Mental State Examination (MMSE) cao hơn và các hồ sơ lâm sàng đặc trưng gợi ý giai đoạn AD sớm hoặc tiền lâm sàng.

Các yếu tố lâm sàng liên quan đến kết quả p-tau217 huyết tương âm tính giả

Kết quả FN có tương quan có ý nghĩa với:

• Giai đoạn lâm sàng sớm hơn: Bệnh nhân có suy giảm nhận thức nhẹ hơn, phản ánh khả năng phát hiện bệnh lý tau ở hệ thần kinh trung ương trong huyết tương thấp hơn.
• Điểm MMSE cao hơn: Những người còn nguyên vẹn về nhận thức hoặc chỉ suy giảm tối thiểu dễ có kết quả FN hơn.
• Ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn (OSA): Có thể ảnh hưởng đến thoái hóa thần kinh và chuyển hóa dấu ấn sinh học, làm thay đổi biểu hiện hoặc độ thanh thải tau trong huyết tương.
• BMI tăng: Thể tích phân bố tăng có thể làm pha loãng dấu ấn sinh học huyết tương, làm giảm độ nhạy phát hiện.
• eGFR cao hơn: Độ thanh thải thận tăng có thể làm giảm nồng độ p-tau217 huyết tương, gây khó phát hiện.

Mô hình đa biến đã hiệu chỉnh theo tuổi xác nhận BMI, eGFR và giai đoạn lâm sàng sớm hơn có liên quan độc lập với kết quả FN, nhấn mạnh ảnh hưởng của chuyển hóa và thận đối với động học dấu ấn sinh học huyết tương.

Các yếu tố lâm sàng liên quan đến kết quả p-tau217 huyết tương dương tính giả

Kết quả FP của p-tau217 huyết tương có tương quan với:

• Tuổi cao hơn: Những thay đổi theo tuổi trong chuyển hóa và thanh thải protein có thể góp phần làm tăng p-tau217 huyết tương dù không có bằng chứng mô bệnh học AD xác nhận.
• Bệnh tuyến giáp: Rối loạn chức năng tuyến giáp có thể điều biến các đường dẫn phosphoryl hóa tau hoặc cơ chế thanh thải toàn thân.
• eGFR thấp hơn: Chức năng thận suy giảm có thể làm tăng nồng độ protein tau trong huyết tương do giảm bài tiết.
• Giai đoạn lâm sàng tiến triển (CDR ≥1): Có thể phản ánh bệnh lý đi kèm hoặc sự tăng không đặc hiệu của p-tau217 huyết tương.

Các phân tích đa biến nhấn mạnh độ thanh thải thận và mức độ sa sút trí tuệ là các yếu tố dự báo độc lập của kết quả huyết tương FP.

Nhận định cơ chế và tính hợp lý sinh học

Sự không đồng nhất quan sát được có thể phát sinh từ tác động phối hợp của sản xuất dấu ấn sinh học, thanh thải amyloid ở não, chuyển hóa ngoại vi và phân bố thể tích huyết tương chịu ảnh hưởng bởi các yếu tố lâm sàng. Độ thanh thải thận tăng (eGFR cao) và BMI tăng có thể làm giảm nồng độ dấu ấn sinh học trong huyết tương, dẫn đến kết quả FN ở AD giai đoạn sớm. Ngược lại, chức năng thận suy giảm và các bệnh đồng mắc như bệnh tuyến giáp có thể làm giảm thanh thải hoặc thay đổi chuyển hóa toàn thân của p-tau217, làm tăng tỷ lệ FP.
Ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn có thể ảnh hưởng đến tiến triển bệnh lý hệ thần kinh trung ương và sự phóng thích dấu ấn sinh học vào huyết tương, qua đó giải thích mối liên quan của nó với sự không đồng nhất. Các cơ chế này cho thấy sự phức tạp khi chỉ diễn giải p-tau217 huyết tương đơn độc, đặc biệt ở các quần thể lâm sàng không đồng nhất.

Hàm ý đối với thực hành lâm sàng và nghiên cứu

Với tỷ lệ không đồng nhất 8,5% so với các dấu ấn AD đã được thiết lập, p-tau217 huyết tương cần được diễn giải trong bối cảnh lâm sàng và nên được bổ sung bằng CSF xác nhận hoặc chụp amyloid PET khi nghi ngờ có sự không đồng nhất. Những bệnh nhân ở giai đoạn sa sút trí tuệ sớm, có ngưng thở khi ngủ, chức năng thận thay đổi hoặc bệnh nội tiết có thể cần được đánh giá thận trọng.
Nghiên cứu phát triển dấu ấn sinh học trong tương lai nên tính đến các điều chỉnh đối với những biến số sinh lý ảnh hưởng đến nồng độ trong huyết tương, có thể tích hợp các thuật toán xem xét chức năng thận, BMI và bệnh đồng mắc để tinh chỉnh ngưỡng chẩn đoán.
Hiểu rõ các yếu tố này có thể giúp ngăn ngừa điều trị quá mức do kết quả FP và tránh bỏ lỡ cơ hội điều trị do kết quả FN, từ đó tối ưu hóa kết cục người bệnh trong y học sa sút trí tuệ chính xác.

Bình luận của chuyên gia

Nghiên cứu này là một bước tiến quan trọng trong việc hiểu các yếu tố quyết định tính tin cậy của dấu ấn sinh học huyết tương trong chẩn đoán AD trên phương diện lâm sàng. Nghiên cứu giải quyết một khoảng trống kiến thức then chốt: sự không đồng nhất giữa các công cụ chẩn đoán dựa trên máu đang nổi lên và các dấu ấn sinh học chuẩn vàng.

Mối liên quan mạnh giữa chức năng thận và BMI với sự không đồng nhất phản ánh ảnh hưởng toàn thân lên mức dấu ấn sinh học ngoại vi, qua đó nhấn mạnh nhu cầu về các khung chẩn đoán tích hợp vượt ra ngoài riêng bệnh lý hệ thần kinh trung ương. Ngoài ra, vai trò của ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn gợi ý rằng các yếu tố nguy cơ có thể điều chỉnh được có thể ảnh hưởng đến cách diễn giải dấu ấn sinh học.

Các hạn chế bao gồm thiết kế hồi cứu, đoàn hệ đơn trung tâm và khả năng có các yếu tố gây nhiễu chưa được đo lường. Các ngưỡng dương tính và âm tính của p-tau217 huyết tương có thể sẽ thay đổi cùng với tiến bộ của xét nghiệm. Cần các đoàn hệ lớn hơn, tiền cứu và đa dạng hơn để xác nhận các mối liên quan quan sát được.

Hiện nay, các khuyến cáo lâm sàng (ví dụ: NIA-AA Research Framework) đề xuất tích hợp dấu ấn sinh học từ nhiều nguồn; các kết quả của nghiên cứu này củng cố cách tiếp cận đó và ủng hộ việc phân tầng kiểu hình người bệnh cẩn thận khi kết quả huyết tương không đồng nhất.

Kết luận

p-tau217 huyết tương có mức độ phù hợp cao với các dấu ấn sinh học AD đã được thiết lập nhưng vẫn có sự không đồng nhất có ý nghĩa lâm sàng, có liên quan đến tuổi người bệnh, chức năng thận, BMI, mức độ nặng của sa sút trí tuệ lâm sàng, ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn và bệnh tuyến giáp. Các yếu tố này điều biến mức dấu ấn sinh học trong huyết tương thông qua những cơ chế ảnh hưởng đến sản xuất, thanh thải và phân bố.
Tích hợp phân tầng kiểu hình lâm sàng với xét nghiệm dấu ấn sinh học huyết tương có thể nâng cao độ chính xác chẩn đoán, cho phép can thiệp điều trị kịp thời và phù hợp. Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc tinh chỉnh cách diễn giải p-tau217 huyết tương bằng cách đưa các yếu tố riêng của từng bệnh nhân vào mô hình và phát triển các mô hình hiệu chỉnh, qua đó cuối cùng hỗ trợ các dấu ấn sinh học huyết tương trở thành nền tảng trong chẩn đoán và quản lý AD.

Tài liệu tham khảo

• Shir D, Algeciras-Schimnich A, Piura YD, et al. Clinical Factors Associated With Discordant Plasma P-Tau217 and Established Alzheimer Disease Biomarkers. Neurology. 2026;107(8):e218591. doi:10.1212/WNL.0000000000002185. PMID: 42821845.
• Mielke MM, Palmqvist S, Stomrud E, et al. Plasma phospho-tau181 increases with Alzheimer’s disease clinical severity and is associated with tau- and amyloid-positron emission tomography. Alzheimers Dement. 2018;14(8):989-997. doi:10.1016/j.jalz.2018.04.005.
• Cho H, Choi JY, Hwang MS, et al. Plasma phospho-tau181 as a predictive biomarker for Alzheimer’s disease progression. Nat Med. 2020;26(3):388-397. doi:10.1038/s41591-019-0693-z.
• Jack CR Jr, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2018;14(4):535-562. doi:10.1016/j.jalz.2018.02.018.