Dấu ấn sinh học huyết tương động cho thấy tác động đa chiều của lecanemab ở bệnh Alzheimer giai đoạn sớm

Điểm nổi bật

1. Điều trị lecanemab ở bệnh nhân Alzheimer có triệu chứng giai đoạn sớm dẫn đến thay đổi có ý nghĩa ở 34 dấu ấn sinh học huyết tương trong tổng số 130 dấu ấn được đo.
2. Các dấu ấn sinh học cho thấy bốn kiểu diễn biến động học khác nhau: trở về bình thường, điều chỉnh quá mức, biến đổi ngược chiều và không thay đổi, phản ánh đáp ứng sinh học phức tạp vượt ra ngoài cơ chế làm sạch amyloid.
3. Sự bình thường hóa một phần của tau được phosphoryl hóa (p-tau217), MAPT và GFAP gợi ý tác động lên bệnh lý tau và hoạt hóa tế bào thần kinh đệm hình sao.
4. Những thay đổi khác biệt của các dấu ấn sinh học viêm, như TREM2, có thể cho thấy sự điều hòa miễn dịch khác với quá trình loại bỏ amyloid.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh Alzheimer (AD), nguyên nhân hàng đầu gây sa sút trí tuệ trên toàn thế giới, được đặc trưng về mặt bệnh học bởi sự tích tụ các mảng amyloid β (Aβ), các đám rối sợi thần kinh tau, thoái hóa thần kinh và viêm thần kinh. Mặc dù các liệu pháp kháng amyloid như lecanemab đã chứng minh hiệu quả trong việc làm chậm suy giảm nhận thức và chức năng ở AD có triệu chứng giai đoạn sớm, các tác động sinh học của điều trị lên thoái hóa thần kinh và viêm vẫn chưa được hiểu đầy đủ. Các dấu ấn sinh học huyết tương đang nổi lên như những công cụ ít xâm lấn để theo dõi bệnh lý và đáp ứng điều trị. Việc hiểu cách các dấu ấn sinh học huyết tương thay đổi động học trong quá trình can thiệp kháng amyloid có thể tăng cường theo dõi lâm sàng, làm sáng tỏ cơ chế bệnh sinh và cải thiện đánh giá tiên lượng. Nghiên cứu này giải quyết khoảng trống kiến thức về những thay đổi proteomic huyết tương theo thời gian ở bệnh nhân AD đang điều trị lecanemab trong bối cảnh lâm sàng thực tế.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu đoàn hệ theo dõi dọc này tuyển chọn tiến cứu các bệnh nhân mắc bệnh Alzheimer có triệu chứng giai đoạn sớm, được xác định bằng dấu ấn sinh học amyloid dương tính, và được điều trị bằng truyền lecanemab tĩnh mạch mỗi 2 tuần (10 mg/kg). Việc tuyển chọn được thực hiện tại Washington University Memory Diagnostic Center từ ngày 17/07/2023 đến ngày 10/10/2025. Đánh giá lâm sàng và lấy mẫu huyết tương được tiến hành khoảng mỗi 6 tháng, trong thời gian tối đa 2 năm. Nghiên cứu phân tích 130 protein huyết tương có liên quan đến bệnh sinh AD bằng các kỹ thuật proteomics tiên tiến. Nhóm đối chứng bao gồm một đoàn hệ người có nhận thức bình thường âm tính với amyloid (Aβ-) và một đoàn hệ suy giảm nhận thức chưa điều trị, được lấy từ đoàn hệ Knight Alzheimer Disease Research Center (Knight ADRC). Phân tích thống kê sử dụng hồi quy và mô hình hiệu ứng hỗn hợp, có hiệu chỉnh theo tuổi, giới và các đặc điểm nhân khẩu học khác, nhằm đánh giá mối liên quan giữa số lần truyền lecanemab và các quỹ đạo của dấu ấn sinh học.

Kết quả chính

Tổng cộng 197 bệnh nhân được điều trị tạo thành nhóm lecanemab; 1312 bệnh nhân suy giảm nhận thức không điều trị kháng amyloid và 458 người có nhận thức bình thường, Aβ-, được sử dụng làm nhóm đối chứng. Tuổi trung vị ở nhóm điều trị là 73 tuổi; 53% là nữ và 98% là người da trắng. Các dấu ấn sinh học huyết tương được phân loại thành bốn kiểu quỹ đạo đặc trưng trong quá trình điều trị:

1. Quỹ đạo trở về bình thường

Ba mươi bốn dấu ấn sinh học cho thấy những thay đổi có ý nghĩa (tỷ lệ phát hiện sai <0,05), tiến dần về mức điển hình của người âm tính với amyloid không suy giảm nhận thức. Đáng chú ý, nồng độ tau được phosphoryl hóa (p-tau217), protein tau liên quan vi ống (MAPT) và protein axit xơ thần kinh đệm hình sao (GFAP) giảm xuống, gợi ý lecanemab có thể đảo ngược một phần hoặc làm giảm bệnh lý tau và hoạt hóa astroglia.

2. Quỹ đạo điều chỉnh quá mức

Các peptide amyloid β giảm xuống thấp hơn cả mức điển hình quan sát ở nhóm đối chứng Aβ-, phù hợp với tác dụng làm sạch amyloid mạnh mẽ. Hiện tượng giảm vượt mức này có thể phản ánh sự loại bỏ mảng amyloid chủ động do liệu pháp miễn dịch gây ra.

3. Quỹ đạo ngược chiều

Một số dấu ấn sinh học, bao gồm thụ thể pentraxin thần kinh (NPTXR), neurogranin (NRGN) và thụ thể kích hoạt biểu hiện trên tế bào dòng tủy 2 (TREM2), cho thấy sự dịch chuyển ra xa mức bình thường, hàm ý các quá trình viêm, synap và thoái hóa thần kinh vẫn tồn tại hoặc tăng lên mặc dù amyloid đã được làm sạch.

4. Quỹ đạo không thay đổi

Một số protein quan trọng liên quan đến thoái hóa thần kinh, như chuỗi nhẹ sợi thần kinh (NEFL) và apolipoprotein E (APOE), vẫn ổn định, cho thấy một số con đường bệnh sinh có thể không bị lecanemab ảnh hưởng hoặc cần thời gian điều trị dài hơn mới thay đổi.

Những thay đổi theo nhiều hướng này cho thấy lecanemab tác động lên nhiều chuỗi bệnh lý khác ngoài amyloid, qua đó phản ánh tính phức tạp của tiến triển AD dưới điều trị. Đáng chú ý, sự thay đổi của các dấu ấn sinh học có tương quan với số lần truyền lecanemab, củng cố giá trị tiềm năng của chúng trong theo dõi điều trị.

Nhận định chuyên gia

Nghiên cứu này đã mở rộng đáng kể hiểu biết về bức tranh proteomic huyết tương được điều biến bởi liệu pháp kháng amyloid. Các quỹ đạo dấu ấn sinh học khác nhau làm nổi bật tính không đồng nhất của đáp ứng sinh học với lecanemab và nhấn mạnh nhu cầu sử dụng các panel đa dấu ấn sinh học trong thử nghiệm lâm sàng và thực hành. Sự bình thường hóa các dấu ấn sinh học tau và tế bào thần kinh đệm phù hợp với bằng chứng mới nổi cho thấy việc làm sạch amyloid có thể làm giảm thứ phát các bệnh lý tau và viêm thần kinh. Ngược lại, sự tăng của các phân tử viêm như TREM2 có thể tương ứng với hoạt hóa vi bào đệm liên quan đến sự phân giải mảng amyloid hoặc các tác dụng bất lợi liên quan miễn dịch, cần được theo dõi chặt chẽ.

Các hạn chế bao gồm tính đồng nhất về nhân khẩu học, với phần lớn người tham gia là người da trắng, không phải gốc Tây Ban Nha, làm hạn chế khả năng khái quát hóa ngay lập tức. Thiết kế quan sát cũng hạn chế suy luận nhân quả. Theo dõi dài hơn sẽ rất quan trọng để xác định liệu sự bình thường hóa của dấu ấn sinh học huyết tương có dự báo lợi ích lâm sàng bền vững hay thay đổi bệnh sinh hay không. Các đoàn hệ xác nhận độc lập và các nghiên cứu cơ chế có thể làm sáng tỏ ý nghĩa sinh lý bệnh của các kiểu dấu ấn sinh học ngược chiều và không thay đổi.

Kết luận

Điều trị lecanemab ở bệnh Alzheimer có triệu chứng giai đoạn sớm gây ra những thay đổi động học và đa hướng ở các dấu ấn sinh học huyết tương, phản ánh quá trình làm sạch amyloid, điều biến bệnh lý tau và các đáp ứng viêm phức tạp. Những phát hiện này cung cấp một khung sinh học tinh tế hơn để diễn giải tác dụng điều trị và hỗ trợ phát triển các mô hình quản lý bệnh AD dựa trên dấu ấn sinh học. Các nghiên cứu trong tương lai nên xác nhận các quỹ đạo dấu ấn sinh học này và khảo sát giá trị tiên lượng cũng như giá trị điều trị của chúng nhằm tối ưu hóa kết cục cho bệnh nhân.

Đơn vị tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu này được tài trợ bởi National Institute on Aging, Cure Alzheimer’s Fund và Washington University. Các đánh giá lâm sàng được thực hiện theo các quy trình đã được hội đồng đánh giá đạo đức của cơ sở phê duyệt và tuân thủ các tiêu chuẩn đạo đức liên quan.

Reference

Mu R, Hofmann A, Gong K, Liu M, Roussak A, Lowery J, Chen Y, Paczynski M, Posey Z, Cheng Y, Xu Y, Xie Y, Powell WJB, Oh I, Gupta A, Sykora N, Budde J, Funk S, Benzinger TLS, Holtzman DM, Morris JC, Snider BJ, Bateman RJ, Schindler SE, Cruchaga C. Dynamic changes in plasma biomarkers of Alzheimer’s disease in patients treated with lecanemab: a longitudinal cohort study. Lancet Neurol. 2026 Sep 24:S1474-4422(26)00284-X. doi: 10.1016/S1474-4422(26)00284-X. Epub ahead of print. PMID: 42785333.