Nhấn mạnh
– Trong thử nghiệm giai đoạn 3 PRIMIS, cilofexor 100 mg mỗi ngày không giảm đáng kể tỷ lệ bệnh nhân có sự tiến triển xơ hóa mô học (tăng độ Ludwig ≥1) sau 96 tuần so với giả dược ở bệnh nhân viêm gan mật nguyên phát không xơ gan (PSC) có ống dẫn mật lớn.
– Sự tiến triển xơ hóa xảy ra ở 31% bệnh nhân được điều trị bằng cilofexor so với 33% với giả dược (hiệu ứng điều trị -1.4%; khoảng tin cậy 95% -15.2 đến 12.3; p=0.42); nghiên cứu bị ngừng sớm vì không hiệu quả.
– Ngứa là tác dụng phụ phổ biến nhất và thường xuyên hơn, đôi khi nghiêm trọng hơn với cilofexor.
Nền tảng: nhu cầu chưa được đáp ứng trong PSC
Viêm gan mật nguyên phát (PSC) là một bệnh gan ứ mật tiến triển đặc trưng bởi sự xơ hóa và hẹp ống dẫn mật trong gan và/hoặc ngoài gan. Nhiều bệnh nhân phát triển xơ hóa tiến triển, cao huyết áp cửa và cuối cùng là xơ gan; PSC cũng có liên quan chặt chẽ với bệnh đường ruột viêm và tăng nguy cơ ung thư ống mật và ung thư niêm mạc đại tràng. Hiện chưa có liệu pháp dược lý nào được chứng minh chắc chắn thay đổi diễn biến tự nhiên của PSC. Phát triển liệu pháp đã tập trung vào việc điều chỉnh tín hiệu axit mật, viêm và xơ hóa.
Thiết kế nghiên cứu: Thử nghiệm giai đoạn 3 PRIMIS (tổng quan)
PRIMIS là một thử nghiệm ngẫu nhiên, đối chứng giả dược, mù đôi, đa trung tâm giai đoạn 3 được thực hiện tại 205 địa điểm ở 16 quốc gia (ClinicalTrials.gov NCT03890120). Người lớn (18-75 tuổi) mắc PSC không xơ gan (độ Ludwig F0-F3) được ngẫu nhiên hóa theo tỷ lệ 2:1 để sử dụng cilofexor 100 mg mỗi ngày hoặc giả dược tương ứng trong 96 tuần. Việc ngẫu nhiên hóa được phân tầng dựa trên việc sử dụng ursodeoxycholic acid (UDCA) và sự hiện diện của xơ hóa cầu nối (F3 so với F0-F2), với kích thước khối là sáu trong mỗi phân tầng. Các đối tượng, nhân viên tại các địa điểm trực tiếp tham gia thực hiện thử nghiệm và người đánh giá kết quả đều không biết nhóm phân công.
Kết quả chính được xác định trước là tỷ lệ đối tượng có sự tiến triển xơ hóa mô học sau 96 tuần, được định nghĩa là tăng độ Ludwig một hoặc nhiều hơn. Thử nghiệm đã đăng ký 419 đối tượng (277 cho cilofexor, 139 cho giả dược); 416 đối tượng nhận ít nhất một liều và được bao gồm trong phân tích an toàn. Sau phân tích vô ích giữa kỳ dựa trên 160 đối tượng đạt 96 tuần, thử nghiệm đã bị ngừng sớm vì xác suất điều kiện phát hiện lợi ích điều trị đáng kể thấp (6.8%; ranh giới vô ích ≤10%). Phân tích kết quả chính cuối cùng bao gồm các đối tượng có sinh thiết cơ bản và sau 96 tuần.
Kết quả chính
Kết quả chính
Trong số các đối tượng có sinh thiết song song sẵn sàng phân tích (133 cilofexor, 64 giả dược), sự tiến triển xơ hóa mô học sau 96 tuần xảy ra ở 41 (31%) bệnh nhân được điều trị bằng cilofexor và 21 (33%) bệnh nhân được điều trị bằng giả dược. Hiệu ứng điều trị tuyệt đối là -1.4% (khoảng tin cậy 95% -15.2 đến 12.3), và so sánh không có ý nghĩa thống kê (p=0.42). Do đó, cilofexor không giảm nguy cơ tiến triển xơ hóa mô học sau 96 tuần ở dân số PSC không xơ gan này.
An toàn và dung nạp
Hồ sơ an toàn nhấn mạnh ngứa là tác dụng phụ phổ biến nhất. Ngứa xảy ra ở 49% đối tượng được điều trị bằng cilofexor so với 36% trong nhóm giả dược; ngứa cấp độ 3 hoặc cao hơn xảy ra ở 4% với cilofexor và 1% với giả dược. Các tác dụng phụ phổ biến khác bao gồm COVID-19 (23% cilofexor so với 19% giả dược) và đau bụng trên (14% cả hai nhóm). Tỷ lệ các tác dụng phụ nghiêm trọng tương đương giữa các nhóm (19% trong mỗi nhóm). Không có cái chết liên quan đến điều trị. Tổng thể, thử nghiệm cung cấp dữ liệu có giá trị về tác hại của cilofexor và các激动剂更广泛。
效应大小和临床相关性的解释
观察到的组间差异很小，统计上和临床上都不令人信服。置信区间较宽，涵盖了可能具有临床意义的效果以及危害，这反映了因早期终止和不完全的活检采样而导致的精度有限。鉴于在预设的组织学终点上没有显示出有利于cilofexor的信号，该试验不支持每日使用cilofexor 100 mg作为非肝硬化PSC患者在96周内改变Ludwig分期的抗纤维化治疗。
专家评论和背景分析
机制原理：Cilofexor是一种非甾体类FXR激动剂。FXR是核受体，对胆汁酸稳态至关重要，FXR激动剂可以减少胆汁酸合成和肝脏炎症，同时调节代谢和纤维化途径。这些机制为在胆汁淤积性肝病中测试FXR激动剂提供了生物学合理性。
为什么一个有充分理由的药物未能影响PSC中的组织学纤维化？有几个考虑因素：
- 终点选择和时间：通过Ludwig分期测量的组织学进展是纤维化的直接指标，但受采样变异性和观察者之间差异的影响。PSC中的纤维化进展可能是局灶性和斑片状的，与胆管相关的结构变化可能分布不均。96周可能不足以检测到非肝硬化人群中缓慢进展的一致性分期变化。
- 效力和早期终止：试验计划中的中期无效停止减少了可评估的配对活检数量，增加了不确定性并扩大了置信区间。因无效而提前停止阻止了更多事件的发生，这些事件可能有助于澄清微小效果。
- 疾病生物学：PSC是一种复杂的胆道疾病，涉及免疫失调、微生物因素和胆管上皮损伤。单一途径调节（如FXR信号传导）可能不足以单独改变纤维化进展。
- 类别耐受性：瘙痒是FXR激动剂（如obeticholic acid）的已知类别效应不良事件，可能会限制在已经经常经历瘙痒的胆汁淤积性人群中的耐受性和依从性。
PRIMIS的优势包括其随机、双盲设计；全球多中心注册；根据UDCA使用情况和纤维化阶段分层随机化；以及使用组织学终点。该试验还提供了关于cilofexor在PSC中的重要安全性信息。
局限性包括因早期终止而减少用于主要分析的样本量，依赖可能有采样误差的配对活检，以及缺乏长期临床终点（如移植、失代偿、胆管癌）。将所有至少接受一剂且有基线和96周活检的受试者纳入主要分析的修正可能引入了额外的解释复杂性。
对实践和未来研究的影响
对于照顾非肝硬化PSC患者的临床医生来说，PRIMIS表明，每日使用cilofexor 100 mg不应期望在96周期间预防组织学纤维化进展。cilofexor引起的瘙痒频率和严重程度增加在考虑耐受性时具有临床相关性。
对于研究人员和赞助商，PRIMIS强调了未来PSC试验的关键考虑因素：
- 终点选择：结合生化标志物（如碱性磷酸酶趋势）、无创纤维化测量（瞬时弹性成像、MR弹性成像）、患者报告结果（瘙痒）和硬性临床结局的复合或替代终点可能提供更稳健的效益评估，特别是在活检采样存在问题时。
- 更长的随访时间和更多的事件数：PSC进展通常较慢；更长时间的试验或关注高风险亚群的策略可能会增加检测到具有临床意义效果的可能性。
- 机制策略：针对互补途径（抗炎、抗纤维化、微生物群调节）的联合方法可能是改变疾病进程所必需的。
结论
PRIMIS第三阶段试验发现，每日使用cilofexor 100 mg在96周期间不能减少非肝硬化大导管PSC患者的组织学纤维化进展。cilofexor引起的瘙痒更常见，有时更严重。这些发现不支持cilofexor用于该人群的纤维化预防，并突显了PSC治疗开发的挑战，包括终点选择、疾病异质性和药物耐受性。未来的研究应优先考虑经过验证的替代终点、更长时间的随访和联合策略，以解决PSC的多因素生物学问题。
资金和试验注册
资助：Gilead Sciences。
ClinicalTrials.gov标识符：NCT03890120。
参考文献
Trauner M, Levy C, Tanaka A, Goodman Z, Thorburn D, Joshi D, Salminen K, Yimam K, Isayama H, Montano-Loza AJ, Caldwell S, Danta M, Farkkila M, Gallegos-Orozco JF, Gordon SC, Hinrichsen H, Invernizzi P, Vuppalanchi R, Zhu K, Xu J, Liu X, Lu X, Crans G, Bolbolan S, Boyette L, Alani M, Barchuk WT, Watkins TR, Genovese MC, Bowlus CL. Cilofexor in non-cirrhotic primary sclerosing cholangitis (PRIMIS): a randomised, double-blind, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2025 Oct 28: S2468-1253(25)00208-0. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00208-0. Epub ahead of print. PMID: 41173015.