CHIP trước chẩn đoán làm tăng nguy cơ ung thư thứ hai ở bệnh nhân ung thư nguyên phát

Tổng quan

Tạo huyết khảm dòng vô định tiềm năng (Clonal Hematopoiesis of Indeterminate Potential, CHIP) là tình trạng trong đó một quần thể nhỏ tế bào gốc tạo máu tích lũy các thay đổi di truyền và bắt đầu tăng sinh trong tủy xương, mặc dù người bệnh chưa mắc ung thư máu. CHIP trở nên thường gặp hơn theo tuổi và đã được liên hệ với nguy cơ gia tăng các ác tính huyết học xuất hiện sau đó, như các u tân sinh loạn sản tủy (myelodysplastic neoplasms) và leukemia, cũng như một số u đặc.

Trong nghiên cứu này, các nhà nghiên cứu đặt ra một câu hỏi có ý nghĩa lâm sàng: ở những người đã mắc ung thư nguyên phát lần đầu, liệu CHIP được phát hiện trước khi chẩn đoán ung thư có dự báo nguy cơ cao hơn bị ung thư thứ hai về sau hay không? Câu trả lời là có. Bệnh nhân có CHIP trước chẩn đoán có nguy cơ mắc ung thư thứ hai cao hơn đáng kể so với những người không có CHIP.

Nghiên cứu đã khảo sát gì

Đây là một nghiên cứu đoàn hệ tiến cứu sử dụng dữ liệu từ UK Biobank, một nguồn dữ liệu lớn theo dõi sức khỏe quần thể trong thời gian dài. Các nhà nghiên cứu đưa vào 63.690 người tham gia được chẩn đoán ung thư nguyên phát lần đầu trong giai đoạn 2006 đến 2022. Sau đó, họ so sánh kết cục giữa những người có và không có CHIP được phát hiện trước chẩn đoán ung thư.

Trong số các bệnh nhân này, 2.860 người có CHIP trước chẩn đoán và 60.626 người không có. Nhóm nghiên cứu sử dụng phân tích hồi quy Cox, một phương pháp thống kê chuẩn cho dữ liệu thời gian đến biến cố, để ước tính mối liên quan giữa CHIP trước chẩn đoán và nguy cơ phát triển ung thư thứ hai trong tương lai.

Thời gian theo dõi trung vị là 3,9 năm, tức là một nửa số người tham gia được theo dõi lâu hơn mức này và một nửa ngắn hơn. Trong thời gian theo dõi, các nhà nghiên cứu đánh giá xem bệnh nhân có phát triển một ung thư mới, tách biệt sau ung thư nguyên phát đầu tiên hay không.

Kết quả chính

Bệnh nhân ung thư nguyên phát có CHIP trước chẩn đoán phải đối mặt với nguy cơ chung cao hơn đối với bất kỳ ung thư thứ hai nào so với những người không có CHIP. Tỷ số nguy cơ (hazard ratio, HR) là 1,3, với khoảng tin cậy 95% từ 1,2 đến 1,5. Về mặt thực hành, điều này gợi ý nguy cơ tương đối tăng khoảng 30%, mặc dù nguy cơ tuyệt đối thực tế còn phụ thuộc vào loại ung thư nguyên phát, điều trị đã nhận, tuổi và các yếu tố sức khỏe khác.

Nguy cơ tăng lên đặc biệt rõ ở những bệnh nhân có ung thư nguyên phát là:

• U tân sinh loạn sản tủy (myelodysplastic neoplasms)
• U tân sinh tăng sinh tủy (myeloproliferative neoplasms)
• U lympho không Hodgkin
• Ung thư vú

Khi các nhà nghiên cứu xem xét loại ung thư thứ hai, mức nguy cơ vượt trội mạnh nhất được ghi nhận đối với:

• Ác tính tủy lần hai
• Ác tính huyết học không phải dòng tủy lần hai

Nguy cơ cũng đặc biệt liên quan đến một số đột biến dẫn động CHIP, bao gồm DNMT3A, TET2, SRSF2 và JAK2. Các gen này đã được biết rõ trong sinh học ung thư máu vì chúng điều hòa methyl hóa DNA, nối RNA và các đường truyền tín hiệu kiểm soát tăng trưởng cũng như biệt hóa của tế bào máu.

Vì sao CHIP có thể quan trọng sau ung thư nguyên phát

CHIP có ý nghĩa vì nó có thể phản ánh một nền tảng dễ tổn thương sinh học từ trước của hệ tạo máu. Một số cơ chế có thể giải thích nguy cơ ung thư thứ hai cao hơn được quan sát trong nghiên cứu này:

• Khuynh hướng chung: CHIP có thể phản ánh sự bất ổn bộ gen liên quan đến tuổi và khuynh hướng chung tiến tới biến đổi ác tính.
• Nhạy cảm với điều trị: Các liệu pháp ung thư như hóa trị và xạ trị có thể tiếp tục gây căng thẳng cho tế bào tạo máu, có khả năng thúc đẩy sự tăng sinh của các dòng tế bào đột biến.
• Viêm và tác động miễn dịch: CHIP đã được liên hệ với tình trạng viêm mạn tính, có thể góp phần vào sự phát sinh và tiến triển ung thư.
• Tiến hóa dòng vô tính: Theo thời gian, các dòng CHIP có thể tích lũy thêm đột biến và tiến triển thành các ác tính huyết học biểu hiện rõ ràng.

Mặc dù nghiên cứu này không thể chứng minh quan hệ nhân quả, các phát hiện phù hợp với quan điểm rằng CHIP không chỉ đơn thuần là một phát hiện lành tính liên quan đến tuổi. Ở một số bệnh nhân, nó có thể là dấu hiệu của nhóm nguy cơ cao hơn đối với ác tính trong tương lai.

Ý nghĩa lâm sàng

Những kết quả này có một số hàm ý tiềm năng đối với chăm sóc ung thư và theo dõi sống còn sau điều trị. Thứ nhất, các bác sĩ lâm sàng có thể cần chú ý sát hơn đến những bệnh nhân đã biết có CHIP khi lập kế hoạch theo dõi sau chẩn đoán ung thư nguyên phát. Thứ hai, các phát hiện này ủng hộ ý tưởng rằng các dấu ấn gen trong máu có thể một ngày nào đó giúp cá thể hóa giám sát ung thư.

Tuy nhiên, xét nghiệm CHIP hiện chưa phải là tiêu chuẩn thường quy cho tất cả bệnh nhân ung thư, và sự hiện diện của CHIP không có nghĩa chắc chắn một người sẽ mắc ung thư thứ hai. Nhiều người có CHIP hoàn toàn không bao giờ phát triển ung thư máu. Vì vậy, kết quả nên được hiểu là một dấu ấn nguy cơ, không phải là chẩn đoán.

Đối với bệnh nhân ung thư nguyên phát có CHIP trước chẩn đoán, xử trí thực hành có thể bao gồm:

• Theo dõi dài hạn thận trọng
• Theo dõi chỉ số tế bào máu theo thời gian
• Chú ý các triệu chứng mới như mệt mỏi không rõ nguyên nhân, nhiễm trùng, bầm tím hoặc sụt cân
• Phối hợp giữa nhóm ung bướu và huyết học khi phù hợp

Trong tương lai, các chiến lược giám sát phân tầng theo nguy cơ có thể được phát triển cho những người có CHIP, đặc biệt là những người mang đột biến nguy cơ cao hoặc đã từng nhận điều trị ung thư gây độc gen.

Ưu điểm và hạn chế của nghiên cứu

Nghiên cứu này có một số ưu điểm. Quy mô lớn, thiết kế tiến cứu và dựa trên dữ liệu thực tế từ một đoàn hệ được mô tả tốt. Việc sử dụng theo dõi dọc củng cố khả năng quan sát các kết cục ung thư trong tương lai sau khi phát hiện CHIP.

Tuy nhiên, cũng có các hạn chế cần lưu ý:

• CHIP không nhất thiết được đo bằng cùng một xét nghiệm hoặc tại cùng một thời điểm ở tất cả người tham gia.
• Thời gian theo dõi, dù có ý nghĩa, vẫn còn tương đối ngắn đối với một số kết cục ung thư.
• Nhiễu tồn dư vẫn có thể còn, vì nguy cơ ung thư chịu ảnh hưởng bởi tuổi, hút thuốc, loại điều trị, di truyền và các bệnh đồng mắc khác.
• Nghiên cứu cho thấy mối liên quan, chứ không chứng minh CHIP gây ra ung thư thứ hai.

Ngay cả với những hạn chế này, kết quả vẫn có ý nghĩa lâm sàng và giúp hoàn thiện hơn bức tranh về cách các đột biến tạo máu liên quan tuổi tác có thể ảnh hưởng đến nguy cơ ung thư sau một ác tính nguyên phát.

Kết luận ngắn gọn

Ở những bệnh nhân có ung thư nguyên phát lần đầu, CHIP trước chẩn đoán có liên quan đến nguy cơ cao hơn phát triển ung thư thứ hai, đặc biệt là ung thư máu lần hai. Mối liên quan mạnh nhất được ghi nhận ở CHIP do các đột biến DNMT3A, TET2, SRSF2 và JAK2. Các phát hiện này cho thấy CHIP có thể là một dấu ấn sinh học hữu ích để nhận diện những người sống sót sau ung thư có thể hưởng lợi từ theo dõi dài hạn chặt chẽ hơn.

Khi nghiên cứu tiếp tục, CHIP có thể trở thành một phần quan trọng của ung bướu chính xác và chăm sóc sống còn sau điều trị, giúp bác sĩ ước tính nguy cơ tốt hơn và cá thể hóa theo dõi cho bệnh nhân ung thư.