Nguy cơ đáng kể về các sự kiện tim mạch trong 1 năm ở bệnh nhân rối loạn nhận thức làm nổi bật những lo ngại về an toàn của liệu pháp chống amyloid

Giới thiệu: Bối cảnh quản lý bệnh Alzheimer đang thay đổi

Bối cảnh điều trị bệnh Alzheimer (AD) đã có sự chuyển biến lớn với sự xuất hiện của kháng thể đơn dòng chống amyloid (mAbs) như lecanemab và donanemab. Các liệu pháp này được thiết kế để loại bỏ các mảng amyloid-beta khỏi não, đã chứng minh khả năng làm chậm sự suy giảm nhận thức ở bệnh nhân mắc hội chứng nhận thức nhẹ (MCI) hoặc sa sút trí tuệ nhẹ. Tuy nhiên, tiến bộ lâm sàng này đi kèm với những cân nhắc về an toàn đáng kể, nổi bật nhất là các bất thường liên quan đến hình ảnh amyloid (ARIA), bao gồm phù nề (ARIA-E) và chảy máu (ARIA-H).

Một thách thức quan trọng đối với các bác sĩ là khả năng tương tác giữa mAbs chống amyloid và các loại thuốc làm thay đổi quá trình đông máu. Theo sự đồng thuận của chuyên gia và các hướng dẫn lâm sàng hiện hành, nói chung không nên kê đơn đồng thời các mAbs này với thuốc chống đông máu hoặc sử dụng thrombolytics do nguy cơ chảy máu não nghiêm trọng tăng cao. Khi các liệu pháp nhận thức này được sử dụng rộng rãi hơn trong lâm sàng, việc hiểu tần suất mà bệnh nhân mắc rối loạn nhận thức phát triển các nhu cầu y tế mới cho việc chống đông máu là rất quan trọng cho việc lập kế hoạch điều trị dài hạn và quyết định chung.

Thiết kế nghiên cứu và phương pháp

Để giải quyết sự không chắc chắn lâm sàng này, một nghiên cứu được công bố trên Neurology bởi Parks et al. đã sử dụng một nhóm theo dõi dài hạn gồm người lớn từ 65 tuổi trở lên từ Nghiên cứu Hưu trí và Sức khỏe (2010–2020). Các nhà nghiên cứu kết nối dữ liệu này với các hồ sơ yêu cầu thanh toán của Medicare để theo dõi các kết quả lâm sàng theo thời gian. Đối tượng nghiên cứu bao gồm 12.373 người tham gia với độ tuổi trung bình là 73 tuổi, 59% trong số đó là nữ. Điều quan trọng là tất cả các đối tượng được bao gồm đều không có chỉ định nào cho thuốc chống đông máu trước khi bắt đầu giai đoạn theo dõi.

Tình trạng nhận thức được phân loại thành ba nhóm: nhận thức bình thường, MCI, hoặc sa sút trí tuệ. Đội ngũ nghiên cứu đã sử dụng các mô hình sinh tồn Fine-Gray, được thiết kế đặc biệt để tính đến rủi ro cạnh tranh của cái chết—một yếu tố quan trọng trong dân số già. Mục tiêu chính là ước tính tỷ lệ mắc mới trong 1 năm của năm tình trạng tim mạch chính thường đòi hỏi phải sử dụng thuốc chống đông máu hoặc thrombolytics: rung nhĩ (AF), huyết khối tĩnh mạch sâu (DVT), huyết khối phổi (PE), nhồi máu cơ tim cấp (AMI) và đột quỵ thiếu máu não.

Kết quả chính: Nguy cơ tích lũy của các chỉ định mới

Kết quả của nghiên cứu cung cấp cái nhìn nghiêm túc về sự dễ bị tổn thương tim mạch của bệnh nhân mắc rối loạn nhận thức. Chỉ trong vòng một năm theo dõi, một phần đáng kể của nhóm đã phát triển các chỉ định cần sử dụng thuốc làm loãng máu.

Tỷ lệ mắc mới ở bệnh nhân mắc hội chứng nhận thức nhẹ (MCI)

Đối với các đối tượng có MCI—đối tượng mục tiêu chính của các liệu pháp chống amyloid hiện tại—nguy cơ mắc mới trong 1 năm cho bất kỳ chỉ định nào là 5,7%. Phân bố cụ thể của các sự kiện bao gồm:

• Rung nhĩ: 1,7%
• Đột quỵ thiếu máu não: 2,0%
• Huyết khối tĩnh mạch sâu: 1,2%
• Nhổ máu cơ tim cấp: 1,2%
• Huyết khối phổi: 0,4%

Tỷ lệ mắc mới ở bệnh nhân mắc sa sút trí tuệ

Nguy cơ thậm chí còn cao hơn ở nhóm sa sút trí tuệ, với tỷ lệ mắc mới tích lũy trong 1 năm là 6,7% cho bất kỳ chỉ định nào. Phân bố của các sự kiện như sau:

• Rung nhĩ: 1,7%
• Đột quỵ thiếu máu não: 2,4%
• Huyết khối tĩnh mạch sâu: 1,8%
• Nhổ máu cơ tim cấp: 1,0%
• Huyết khối phổi: 0,3%

Dữ liệu này cho thấy khoảng 1 trong 15 bệnh nhân mắc rối loạn nhận thức sẽ phát triển một tình trạng đòi hỏi phải sử dụng thuốc chống đông máu hoặc thrombolytics trong vòng 12 tháng sau khi đánh giá nhận thức. Tỷ lệ này đặc biệt cao khi xem xét thời gian điều trị kéo dài nhiều năm cho các mAbs chống amyloid.

Bình luận của chuyên gia: Điều hướng các cân nhắc

Tính hợp lý sinh học của nguy cơ chảy máu tăng cao ở những bệnh nhân này đã được xác lập rõ ràng. Các mAbs chống amyloid hoạt động bằng cách loại bỏ amyloid khỏi chất não, nhưng chúng cũng tương tác với amyloid được lắng đọng trong thành các mạch máu não (Cerebral Amyloid Angiopathy, hoặc CAA). Quá trình này có thể làm suy yếu tính toàn vẹn của mạch máu. Khi một thuốc chống đông máu hoặc thrombolytics (như tPA cho đột quỵ cấp) được sử dụng, nguy cơ chảy máu não lớn tăng lên đáng kể.

Từ góc độ lâm sàng, những kết quả này đưa ra một “paradox tiên lượng” phức tạp. Một bác sĩ có thể bắt đầu điều trị cho bệnh nhân bằng mAb chống amyloid ngày hôm nay, chỉ để sau sáu tháng, bệnh nhân phát triển rung nhĩ mới. Tại thời điểm đó, bác sĩ và bệnh nhân phải đối mặt với lựa chọn khó khăn: tiếp tục sử dụng mAb và chấp nhận nguy cơ chảy máu não lớn, hoặc ngừng sử dụng mAb và có thể mất lợi ích nhận thức trong khi đối mặt với nguy cơ cục máu đông do rung nhĩ.

Ngoài ra, tỷ lệ mắc đột quỵ (2,0% đến 2,4%) là đặc biệt đáng lo ngại. Nếu một bệnh nhân đang sử dụng mAb chống amyloid đến phòng cấp cứu với đột quỵ thiếu máu não cấp, họ có thể không đủ điều kiện để thực hiện thrombolysis cứu sống do tình trạng mAb, dẫn đến kết quả chức năng xấu hơn từ chính đột quỵ.

Sự ảnh hưởng lâm sàng và quyết định chung

Những kết quả này nhấn mạnh rằng sự đủ điều kiện cho liệu pháp chống amyloid không phải là trạng thái tĩnh mà là động. Nghiên cứu đề xuất rằng các bác sĩ phải tích hợp việc phân loại rủi ro tim mạch vào đánh giá thần kinh. Bệnh nhân có điểm CHADS-VASc cao hoặc các dấu hiệu khác của tình trạng tim mạch yếu có thể không phải là ứng viên tốt cho mAbs chống amyloid, ngay cả khi họ đáp ứng các tiêu chuẩn nhận thức và sinh học của thuốc.

Quyết định chung phải bao gồm cuộc thảo luận về “nguy cơ trong tương lai cần phải sử dụng thuốc chống đông máu.” Gia đình cần hiểu rằng việc bắt đầu sử dụng các loại thuốc này có thể hạn chế các lựa chọn điều trị cho các tình trạng phổ biến khác của tuổi già, như rung nhĩ hoặc đột quỵ, trong tương lai gần.

Kết luận và hướng nghiên cứu trong tương lai

Nghiên cứu của Parks et al. cung cấp dữ liệu thực tế thiết yếu, giúp nối liền khoảng cách giữa các thử nghiệm lâm sàng kiểm soát và thực hành geriatric. Mặc dù các kháng thể đơn dòng chống amyloid mang lại hy vọng làm chậm tiến triển của bệnh Alzheimer, nhưng hồ sơ an toàn của chúng không thể tách rời khỏi sức khỏe tim mạch tổng thể của bệnh nhân. Nguy cơ hàng năm 5,7% đến 6,7% phát triển một chỉ định mới cho thuốc chống đông máu hoặc thrombolytics là một yếu tố đáng kể phải cân nhắc so với lợi ích nhận thức vừa phải của liệu pháp mAb.

Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác thực các kết quả này trong các nhóm dân số cụ thể đủ điều kiện cho lecanemab hoặc donanemab và điều tra xem liệu có các dấu hiệu sinh học cụ thể có thể dự đoán được bệnh nhân nào có nguy cơ cao nhất cho cả sự suy giảm nhận thức và các sự kiện tim mạch hay không. Hiện tại, sự cảnh giác và quản lý tim mạch chủ động vẫn là nền tảng của việc thực hành điều trị thần kinh an toàn.

Tài liệu tham khảo

1. Parks AL, Lykken JM, Rieu-Werden ML, et al. Risk of New Indications for Anticoagulants and Thrombolytics in People With Cognitive Impairment: Implications for Anti-Amyloid Therapy. Neurology. 2026;106(2):e214489.

2. van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, et al. Lecanemab in Early Alzheimer’s Disease. New England Journal of Medicine. 2023;388(1):9-21.

3. Cummings J, Apostolova L, Rabinovici GD, et al. Lecanemab: Appropriate Use Recommendations. The Journal of Prevention of Alzheimer’s Disease. 2023;10(3):362-377.