Giải mã nguy cơ ung thư: Các biến thể bệnh lý hiếm gặp và vai trò của chúng trong việc chẩn đoán đơn lẻ và đa dạng ung thư

Tiêu điểm

– Các biến thể bệnh lý hiếm gặp (RPVs) trong 16 gen có khuynh hướng gây ung thư đã được xác định tăng nguy cơ mắc một hoặc nhiều ung thư chính.
– Nghiên cứu dựa trên dân số lớn này sử dụng dữ liệu định trình toàn bộ exome từ hơn 180.000 người tham gia Biobank Anh.
– Những người mang RPVs cho thấy tỷ lệ cược tăng đáng kể đối với ung thư, đặc biệt là các chẩn đoán ung thư đa dạng.
– Kết quả nhấn mạnh tính hữu ích lâm sàng của việc thử nghiệm bảng gen đa gen ngoài các trường hợp dựa trên gia đình hoặc được xác định lâm sàng.

Nền tảng nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật

Ung thư là nguyên nhân hàng đầu gây ra bệnh tật và tử vong trên toàn thế giới. Mặc dù các biến thể di truyền phổ biến đóng góp vào sự nhạy cảm với ung thư, các biến thể bệnh lý hiếm gặp trong các gen có khuynh hướng gây ung thư thường mang lại sự tăng nguy cơ ung thư cá nhân đáng kể. Theo truyền thống, kiến thức về các RPVs này chủ yếu được rút ra từ các nhóm dựa trên gia đình hoặc được xác định lâm sàng, những nhóm dễ bị thiên lệch trong việc xác định và lựa chọn. Những thiên lệch này có thể hạn chế tính tổng quát và độ chính xác của các ước lượng nguy cơ cũng như hiểu biết về khả năng phát hiện biến thể.

Hơn nữa, những người có biến thể bệnh lý có thể phát triển nhiều ung thư chính, một kiểu bệnh lâm sàng quan trọng nhưng ít được nghiên cứu. Hiểu rõ mối liên hệ giữa RPVs với cả chẩn đoán ung thư đơn lẻ và đa dạng trong dân số nói chung có thể cung cấp thông tin cho các chiến lược sàng lọc, tư vấn di truyền và quản lý lâm sàng.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu liên kết di truyền này sử dụng dữ liệu định trình toàn bộ exome từ Biobank Anh – một nhóm dựa trên dân số lớn ở Anh. Người tham gia từ 40 đến 69 tuổi đã được tuyển dụng từ năm 2006 đến 2010, và bản phát hành định trình toàn bộ exome của 200.000 bộ gen vào năm 2020 cung cấp dữ liệu di truyền có độ phân giải cao.

Phân tích tập trung vào 183.627 người tham gia da trắng, được chọn do có đủ kích thước mẫu và để giảm thiểu sự nhiễu loạn từ sự phân tầng dân số theo nhóm sắc tộc. Những người tham gia được chẩn đoán mắc bất kỳ loại ung thư nào trước hoặc sau khi đăng ký tham gia Biobank được xác định thông qua hồ sơ nhập viện, đăng ký ung thư và đăng ký tử vong cho đến tháng 3 năm 2024.

Một tập hợp 96 gen có khuynh hướng gây ung thư đã được xác định trước được phân tích với sự đánh giá biến thể di truyền. Hai phương pháp thống kê đã được áp dụng: một bài kiểm tra liên kết hạt nhân tối ưu mạnh mẽ xác định ý nghĩa thống kê, trong khi hồi quy logistic Firth ước lượng tỷ lệ cược (ORs) và khoảng tin cậy 95% (CIs) để định lượng mối liên hệ.

Kết quả chính

Trong số 183.627 người tham gia, 25.824 người có ít nhất một chẩn đoán ung thư: 23.704 người (91,8%) có một chẩn đoán ung thư đơn lẻ và 2.130 người (8,2%) có hai hoặc nhiều ung thư chính. Độ tuổi trung bình tại thời điểm chẩn đoán ung thư là 62 tuổi so với 57 tuổi ở những người không mắc ung thư.

Biến thể di truyền trong 16 gen có khuynh hướng gây ung thư có liên quan đáng kể với một hoặc nhiều trong số 11 loại ung thư được chọn (bàng quang, vú, hệ thần kinh trung ương, đại trực tràng, phổi, hắc tố, buồng trứng, tụy, tiền liệt tuyến, thận, giáp). Các gen bao gồm ATM, BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDKN2A, CHEK2, HOXB13, MITF, MLH1, MSH2, MSH6, NF1, PALB2, RAD51C và RAD51D.

Sự hiện diện của một RPV trong ít nhất một trong những gen này làm tăng tỷ lệ cược mắc ít nhất một chẩn đoán ung thư gần gấp đôi (OR 1,87; KTC 95%, 1,76-1,98). Quan trọng hơn, tỷ lệ cược mắc nhiều ung thư chính còn cao hơn ở những người mang biến thể (OR 2,56; KTC 95%, 2,18-2,99). Tần suất mang biến thể là 6,28% trong những người mắc một ung thư và tăng lên 8,36% trong những người mắc nhiều chẩn đoán.

Điều này nhấn mạnh rằng các RPVs trong các gen có khuynh hướng gây ung thư không chỉ liên quan đến nguy cơ mắc ung thư cao hơn mà còn khiến họ dễ mắc nhiều ung thư độc lập. Những phát hiện này phù hợp và mở rộng kiến thức hiện có từ các nhóm dựa trên gia đình sang một môi trường dân số nói chung, làm nổi bật tính mạnh mẽ của những mối liên hệ này.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này cung cấp bằng chứng thuyết phục rằng việc thử nghiệm bảng gen đa gen có ý nghĩa lâm sàng trong các quần thể chưa được chọn lọc, đặc biệt là ở những người mắc nhiều ung thư chính. Với tỷ lệ cược cao hơn cho các ung thư đa dạng, các chiến lược xét nghiệm di truyền và tư vấn nên xem xét những phát hiện này để cá nhân hóa việc đánh giá và giám sát nguy cơ ung thư.

Tuy nhiên, việc giới hạn nghiên cứu này đối với người tham gia da trắng cho thấy nhu cầu cấp thiết đối với các nghiên cứu di truyền quy mô lớn trong các nhóm sắc tộc đa dạng, vì cấu trúc di truyền và khả năng phát hiện biến thể có thể thay đổi theo nguồn gốc. Ngoài ra, mặc dù các mối liên hệ rất mạnh, việc ước lượng nguy cơ tuyệt đối và khả năng phát hiện biến thể cụ thể cần được điều tra thêm để tối ưu hóa các hướng dẫn lâm sàng.

Tính hợp lý sinh học được hỗ trợ bởi vai trò của các gen có khuynh hướng gây ung thư trong sửa chữa DNA, điều hòa chu kỳ tế bào và ức chế khối u, phù hợp với sự nhạy cảm với khối u đa cơ quan.

Kết luận

Nghiên cứu liên kết di truyền dựa trên dân số lớn này chứng minh rằng các biến thể bệnh lý hiếm gặp trong 16 gen có khuynh hướng gây ung thư đã được xác định làm tăng đáng kể nguy cơ mắc một hoặc nhiều ung thư chính. Những phát hiện này mở rộng hiểu biết của chúng ta vượt ra ngoài các nghiên cứu dựa trên gia đình, giảm tác động của thiên lệch xác định và cung cấp lý do mạnh mẽ để sử dụng thử nghiệm bảng gen đa gen trong bệnh nhân ung thư, đặc biệt là những người bị ảnh hưởng bởi nhiều ung thư chính.

Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào các quần thể đa dạng, theo dõi dài hạn và tích hợp với các điểm số rủi ro polygen và các yếu tố môi trường để nâng cao các chiến lược dự đoán và phòng ngừa nguy cơ ung thư cá nhân.

Tham khảo

Shevach JW, Xu J, Snyder N, Wei J, Shi Z, Tran H, Zheng SL, Beebe-Dimmer JL, Cooney KA. Các gen có khuynh hướng gây ung thư đã được xác định trong các chẩn đoán ung thư đơn lẻ và đa dạng. JAMA Oncol. 2025 Aug 28:e252879. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.2879. Epub ahead of print. PMID: 40875208; PMCID: PMC12395360.