Những điểm nổi bật
- Kết hợp camrelizumab và capecitabine như một liệu pháp phụ trợ cho ung thư ống mật trong gan (iCCA) đã chứng minh thời gian sống không tái phát trung bình (RFS) là 24,29 tháng.
- Đánh giá trung bình 33,73 tháng cho thấy tỷ lệ tái phát là 55%, với phần lớn các trường hợp tái phát xảy ra trong gan (67% tái phát).
- Hồ sơ an toàn có thể quản lý; mặc dù 23% bệnh nhân gặp phải sự cố bất lợi liên quan đến điều trị cấp độ 3, không có sự cố cấp độ 4 hoặc tử vong nào được báo cáo.
- Phản ứng tăng sinh nội mô mao mạch da (RCCEP) là sự cố bất lợi phổ biến nhất, xuất hiện ở 69% dân số nghiên cứu.
Nền tảng và gánh nặng bệnh tật
Ung thư ống mật trong gan (iCCA) là một loại ung thư rất hung hãn phát sinh từ niêm mạc ống mật trong gan. Nó chiếm khoảng 10–15% tất cả các loại ung thư gan nguyên phát, và tỷ lệ mắc bệnh trên thế giới đã tăng đều đặn trong vài thập kỷ qua. Mặc dù có những tiến bộ trong kỹ thuật phẫu thuật, tiên lượng của bệnh nhân mắc iCCA vẫn đáng lo ngại. Phẫu thuật cắt bỏ triệt để (R0) là cách duy nhất có tiềm năng chữa khỏi, nhưng tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật vẫn cao, thường vượt quá 50–70% trong vòng năm năm sau khi phẫu thuật.
Tần suất tái phát cao—cả trong gan và ngoài gan—cho thấy bệnh di căn vi thể thường có mặt vào thời điểm phẫu thuật. Do đó, có nhu cầu lâm sàng cấp bách đối với các liệu pháp phụ trợ hiệu quả. Trong nhiều năm, tiêu chuẩn chăm sóc được xác định bởi thử nghiệm BILCAP, đã xác định capecitabine là liệu pháp phụ trợ tham chiếu, mặc dù lợi ích của nó trong quần thể điều trị theo ý định chỉ đạt ý nghĩa thống kê biên. Gần đây, thành công của các chất ức chế điểm kiểm tra miễn dịch trong giai đoạn đầu tiên tiên tiến (ví dụ, TOPAZ-1 và KEYNOTE-966) đã tạo ra sự quan tâm đáng kể về việc chuyển miễn dịch liệu pháp sang giai đoạn phụ trợ để loại bỏ bệnh còn lại và cải thiện kết quả lâu dài.
Thiết kế nghiên cứu: Thử nghiệm ACC
Thử nghiệm ACC là một thử nghiệm đơn nhánh, đơn trung tâm, mở, giai đoạn 2 được thực hiện tại Bệnh viện Zhongshan, Đại học Fudan, Thượng Hải, Trung Quốc. Nghiên cứu nhắm vào một nhóm đối tượng có nguy cơ cao cụ thể: bệnh nhân trưởng thành (18–75 tuổi) đã được cắt bỏ R0, xác nhận bệnh lý iCCA. Bệnh nhân đủ điều kiện được phân loại là IA (với phân loại G3) hoặc IB–III theo hệ thống phân loại AJCC phiên bản thứ 8. Điều quan trọng là, bệnh nhân phải không có bằng chứng về di căn ngoài gan và có tình trạng hoạt động bảo tồn (ECOG 0 hoặc 1).
Chế độ điều trị bắt đầu 4–8 tuần sau khi phẫu thuật và bao gồm tám chu kỳ 21 ngày. Mỗi chu kỳ bao gồm:
- Camrelizumab: 200 mg tiêm tĩnh mạch vào ngày 1.
- Capecitabine: 1250 mg/m2 uống hai lần mỗi ngày từ ngày 1–14, sau đó nghỉ 7 ngày.
Điểm cuối chính là thời gian sống không tái phát (RFS), được đánh giá trong tập phân tích đầy đủ (FAS), bao gồm tất cả bệnh nhân đã nhận ít nhất một liều thuốc thử nghiệm. Thiết kế này nhằm đánh giá xem hiệu ứng cộng hưởng của cái chết tế bào gây miễn dịch do hóa trị liệu và ức chế PD-1 có thể chuyển đổi thành sự chậm trễ có ý nghĩa lâm sàng trong tái phát hay không.
Kết quả chính: Sự sống còn và mô hình tái phát
Từ tháng 9 năm 2020 đến tháng 11 năm 2022, 65 bệnh nhân đã được tuyển chọn. Đa số dân số nghiên cứu là nam giới (62%) với tuổi trung bình là 64 tuổi. Tại thời điểm cắt dữ liệu vào tháng 11 năm 2024, thời gian theo dõi trung bình đạt 33,73 tháng, cung cấp một khung thời gian mạnh mẽ để đánh giá kết quả中期.
无复发生存期 (RFS)
中位 RFS 为 24.29 个月（95% CI 13.54–未达到）。这一数字尤其值得注意，因为与历史数据相比，高危 iCCA 的中位 RFS 往往徘徊在 12 到 18 个月之间。响应的持久性进一步强调了在分析时置信区间的上限尚未达到。
失败模式
65 名患者中有 36 名 (55%) 记录了复发。对复发模式的详细分析显示：
- 仅肝内复发：24 名患者 (占复发的 67%)。
- 联合肝内和肝外复发：6 名患者 (占复发的 17%)。
- 仅肝外复发：6 名患者 (占复发的 17%)。
肝内复发的主导地位突显了 iCCA 的独特生物学特性，并表明尽管全身治疗有益，但肝脏仍然是主要的失败部位，可能需要进一步研究局部辅助策略与全身药物的结合。
安全性和耐受性概况
安全集包括所有 65 名患者。总体而言，该组合耐受良好，其安全性与个体药物的已知效应一致。未发现新的或意外的安全信号。
常见不良事件
最常见的治疗相关不良事件 (TRAE) 是反应性皮肤毛细血管内皮增生 (RCCEP)，发生在 45 名患者 (69%) 中。这是 camrelizumab 特有的已知、通常自限性的副作用。其他常见的 TRAE 包括恶心 (32%)、手足综合征 (29%)、瘙痒 (17%) 和疲劳 (17%)。
严重和严重不良事件
15 名患者 (23%) 出现 3 级 TRAE。最常见的 3 级事件是胆红素升高 (3%)。严重 TRAE (SAE) 报告在 4 名患者 (6%) 中，包括单个病例的心肌炎、肌痛、1 型糖尿病和甲状腺功能减退。重要的是，没有 4 级 TRAE 和治疗相关死亡，表明该方案在术后恢复环境中使用是安全的。
专家评论
ACC 试验提供了重要的初步证据，表明在标准化疗中添加 PD-1 抑制剂可能改变切除 iCCA 的生存曲线。从机制上讲，卡培他滨不仅可能提供直接的细胞毒性作用，还可能调节肿瘤微环境，使其更“免疫热”，从而增强 camrelizumab 的疗效。
然而，临床医生必须谨慎解释这些结果。作为单臂、二期试验，缺乏同时对照组限制了将观察到的 RFS 归因于 camrelizumab 添加的能力。该人群也仅限于中国的单中心，其中 iCCA 的潜在病因（通常与乙型肝炎病毒感染相关）可能与西方人群（通常与非酒精性脂肪性肝炎或原发性硬化性胆管炎相关）不同。高比例的肝内复发也引发了未来试验是否应结合肝动脉灌注化疗 (HAIC) 或放疗与全身免疫化疗的问题。
结论
camrelizumab 结合卡培他滨是切除后肝内胆管癌患者的有希望的辅助策略。中位 RFS 超过 24 个月且安全性可管理，该方案解决了胆道癌症中的一个关键未满足需求。虽然这些发现令人鼓舞，但它们为更大规模、多中心、随机对照试验奠定了基础，以确认生存获益并定义免疫疗法在标准辅助算法中的作用。
资金来源和 clinicaltrials.gov
本研究由复旦大学中山医院临床研究专项基金资助。该试验已在 ClinicalTrials.gov 注册，标识符为 NCT04295317。
参考文献
王志, 李丽, 黄平, 涂慧, 张晓, 余立, 梁芳, 黄超, 邱胜, 叶青, 丁振, 黄小燕, 石勇, 宋凯, 孙海, 王晓, 徐艳, 余勇, 高强, 张磊, 樊嘉, 周家驹. Camrelizumab 结合卡培他滨在中国手术切除后肝内胆管癌患者中的辅助治疗 (ACC): 单臂、单中心、开放标签、二期试验. 《柳叶刀胃肠病学与肝脏病学》. 2026 年 2 月;11(2):124-136. doi: 10.1016/S2468-1253(25)00268-7. Epub 2025 年 11 月 27 日. PMID: 41319673.