Những điểm nổi bật
Thử nghiệm giai đoạn II đánh giá sự kết hợp của chất ức chế đa kinase cabozantinib và chất ức chế PD-1 nivolumab trong các u thần kinh nội tiết ngoại tụy tiến trình (epNETs) đã cho thấy tỷ lệ ổn định bệnh cao (90%) nhưng tỷ lệ đáp ứng khách quan rất thấp (5%).
Vì không đạt được ngưỡng đáp ứng định trước trong giai đoạn đầu của thiết kế hai giai đoạn của Simon, việc tuyển dụng đã bị chấm dứt sớm.
Thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 5,6 tháng, cho thấy rằng mặc dù sự kết hợp cung cấp sự ổn định bệnh, nó không gây co khối u đáng kể ở nhóm bệnh nhân cụ thể này.
Phân tích proteomics dịch chuyển cho thấy một số hồ sơ miễn dịch và tạo mạch có thể liên quan đến thời gian điều trị lâu hơn, chỉ ra các dấu sinh học tiềm năng cho nghiên cứu trong tương lai.
Bối cảnh: Bức tranh điều trị của epNETs
Các u thần kinh nội tiết ngoại tụy (epNETs) đại diện cho một nhóm các bệnh ác tính đa dạng xuất phát từ các vị trí giải phẫu khác nhau, bao gồm đường tiêu hóa và phổi. Đối với bệnh nhân mắc bệnh tiến triển hoặc di căn, các lựa chọn điều trị trong quá khứ tập trung vào các analog somatostatin, các liệu pháp đích như sunitinib hoặc everolimus, và liệu pháp thụ thể peptit radioisotope (PRRT). Mặc dù các chất này có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh, tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) vẫn còn khiêm tốn, và có nhu cầu chưa được đáp ứng quan trọng đối với các liệu pháp gây co khối u đáng kể.
Liệu pháp miễn dịch bằng chất ức chế kiểm soát miễn dịch (ICIs) đã cách mạng hóa việc điều trị nhiều khối u rắn. Tuy nhiên, các u thần kinh nội tiết thường được xem là “lạnh” về mặt miễn dịch, đặc trưng bởi tải đột biến khối u thấp (TMB) và biểu hiện PD-L1 hạn chế. Do đó, ức chế đơn lẻ PD-1 hoặc PD-L1 đã cho kết quả thất vọng trong hầu hết các subtype của NET, đòi hỏi phải khám phá các chiến lược kết hợp để tăng cường phản ứng miễn dịch.
Giả thuyết đồng tác động: Cabozantinib và ức chế PD-1
Cabozantinib là một chất ức chế đa kinase mạnh mẽ nhắm vào VEGFR, MET, và AXL. Ngoài các tính chất chống tạo mạch, cabozantinib còn được biết đến với khả năng điều chỉnh môi trường vi khối u (TME). Bằng chứng tiền lâm sàng và lâm sàng cho thấy cabozantinib có thể giảm tần suất của các tế bào ức chế miễn dịch, như tế bào T điều hòa (Tregs) và tế bào ức chế trung gian myeloid (MDSCs), trong khi tăng cường sự xâm nhập của tế bào T hiệu ứng. Hiệu ứng điều chỉnh miễn dịch này cung cấp cơ sở hợp lý để kết hợp cabozantinib với nivolumab, một chất ức chế PD-1, để vượt qua sự kháng thuốc miễn dịch thường gặp trong epNETs.
Thiết kế và phương pháp nghiên cứu
Nghiên cứu này là một thử nghiệm giai đoạn II mở, đơn cánh, nhằm đánh giá hiệu quả và an toàn của sự kết hợp cabozantinib và nivolumab ở bệnh nhân mắc bệnh epNETs tiến trình, phân biệt tốt. Thử nghiệm sử dụng thiết kế hai giai đoạn của Simon. Trong giai đoạn đầu, 19 bệnh nhân được tuyển dụng. Nếu không quan sát thấy số lượng đáp ứng khách quan tối thiểu, thử nghiệm sẽ không tiếp tục sang giai đoạn thứ hai.
Thiết kế can thiệp
Các đối tượng nhận nivolumab liều 240 mg tiêm tĩnh mạch vào ngày 1 và 15 của chu kỳ 28 ngày. Cabozantinib được uống liều 40 mg mỗi ngày một lần. Liều này của cabozantinib thấp hơn một chút so với liều đơn trị liệu chuẩn (60 mg) để giảm thiểu độc tính tích lũy khi kết hợp với liệu pháp miễn dịch.
Mục tiêu nghiên cứu
Mục tiêu chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (ORR) theo định nghĩa của RECIST v1.1. Mục tiêu phụ bao gồm ORR theo tiêu chí đáp ứng miễn dịch (irRECIST), thời gian sống không tiến triển (PFS), và an toàn. Các mục tiêu khám phá tìm cách liên kết kết quả lâm sàng với các hồ sơ proteomics miễn dịch và tạo mạch trong máu và mô khối u.
Kết quả: Hiệu quả lâm sàng và dữ liệu sống còn
Trong 19 bệnh nhân được tuyển dụng trong giai đoạn đầu, 18 bệnh nhân có thể đánh giá về đáp ứng lâm sàng. Đặc điểm nhân khẩu học và cơ bản phản ánh một quần thể bệnh nhân epNET tiến trình điển hình với sự tiếp xúc trước đó với các liệu pháp tiêu chuẩn.
Kết quả hiệu quả
Mục tiêu chính về ORR không đạt được. Chỉ có một bệnh nhân (5,6%) đạt được đáp ứng một phần xác nhận (PR). Tuy nhiên, phần lớn bệnh nhân—16 trên 18 (90%)—đạt được ổn định bệnh (SD) là đáp ứng tốt nhất. Một bệnh nhân (5,6%) gặp tình trạng bệnh tiến triển nguyên phát (PD). Vì ORR không đạt ngưỡng định trước cho giai đoạn đầu, thử nghiệm đã bị chấm dứt và việc tuyển dụng thêm đã bị dừng lại.
Dữ liệu sống còn
Thời gian sống không tiến triển trung bình (PFS) là 5,6 tháng (95% CI, 3,5 đến 9,9). Mặc dù PFS này có thể so sánh với một số liệu pháp đích khác trong bối cảnh này, nó không đại diện cho một bước đột phá đáng kể so với các lựa chọn đơn trị liệu hiện tại. Tỷ lệ ổn định bệnh cao cho thấy một tác động ức chế tế bào thay vì một tác động độc hại hoặc miễn dịch làm sạch khối u.
An toàn và khả năng dung nạp
Hồ sơ an toàn của sự kết hợp nói chung phù hợp với các tác dụng phụ đã biết của các chất riêng lẻ, mặc dù một số sự kiện đáng chú ý đã xảy ra. Các độc tính cấp 3 do các thuốc nghiên cứu bao gồm:
1. Mệt mỏi (n=2, 10%)
2. Tăng men gan (n=1, 5%)
3. Hội chứng tan tế bào khối u (n=1, 5%)
Sự xuất hiện của hội chứng tan tế bào khối u là khá hiếm trong các u thần kinh nội tiết, vốn thường phát triển chậm, và có thể phản ánh một sự dễ tổn thương chuyển hóa cụ thể ở một số bệnh nhân khi tiếp xúc với sự kết hợp này. Tổng cộng, liều 40 mg của cabozantinib là có thể quản lý được nhưng vẫn yêu cầu theo dõi cẩn thận về các sự cố bất lợi liên quan đến miễn dịch và độc tính liên quan đến VEGF.
Nhận xét dịch chuyển: Liên kết proteomics
Các phân tích khám phá về các hồ sơ proteomics miễn dịch và tạo mạch đã được thực hiện để xác định các yếu tố thúc đẩy lợi ích lâm sàng. Các nhà nghiên cứu đã quan sát thấy một số xu hướng trong các dấu hiệu proteomics liên quan đến thời gian điều trị lâu hơn. Cụ thể, các dấu hiệu liên quan đến tái tạo mạch máu và các mô hình kích hoạt tế bào miễn dịch cụ thể xuất hiện thuận lợi hơn ở bệnh nhân có ổn định bệnh kéo dài. Các phát hiện này cho thấy rằng mặc dù sự kết hợp có thể không gây co nhanh, nó có thể ảnh hưởng đến sinh học khối u ở một nhóm nhỏ bệnh nhân có sự ổn định lâu dài.
Bình luận chuyên gia: Tại sao sự kết hợp không đạt hiệu quả?
Kết quả của thử nghiệm này nhấn mạnh khó khăn kéo dài của việc sử dụng liệu pháp miễn dịch trong các u thần kinh nội tiết phân biệt tốt. Nhiều yếu tố có thể đóng góp vào tỷ lệ đáp ứng hạn chế được quan sát:
Tính đa dạng của khối u
Các u thần kinh nội tiết ngoại tụy bao gồm một loạt các vị trí gốc rộng rãi (ví dụ, ruột non, phổi, gốc không rõ). Các yếu tố sinh học thúc đẩy các khối u này khác biệt đáng kể, và cách tiếp cận “một kích thước phù hợp với tất cả” với nivolumab và cabozantinib có thể không giải quyết các cơ chế tránh miễn dịch cụ thể của mỗi subtype.
Môi trường vi khối u lạnh
Mặc dù cabozantinib có khả năng điều chỉnh TME, nhưng dường như đối với hầu hết các epNETs, sự điều chỉnh này không đủ để vượt qua sự thiếu hụt nghiêm trọng về sự xâm nhập miễn dịch sẵn có. Tính chất “lạnh” của các khối u này vẫn là một rào cản đáng kể đối với các chiến lược ức chế điểm kiểm soát hiện tại.
So sánh với các u thần kinh nội tiết tụy
Thú vị thay, một số nghiên cứu đã đề xuất rằng các u thần kinh nội tiết tụy (pNETs) có thể phản ứng hơi tốt hơn với một số sự kết hợp so với epNETs. Sự tập trung cụ thể vào các trường hợp ngoại tụy trong thử nghiệm này làm nổi bật nhu cầu nghiên cứu dựa trên vị trí trong nghiên cứu u thần kinh nội tiết.
Kết luận và hướng nghiên cứu trong tương lai
Sự kết hợp của cabozantinib và nivolumab đã thể hiện hiệu quả khách quan hạn chế ở bệnh nhân mắc bệnh u thần kinh nội tiết ngoại tụy tiến trình. Mặc dù tỷ lệ ổn định bệnh cao cho thấy một mức độ tác động sinh học, việc không đạt được mục tiêu chính về ORR cho thấy sự kết hợp này khó có thể trở thành tiêu chuẩn chăm sóc mới cho quần thể epNET chung.
Nghiên cứu trong tương lai nên tập trung vào việc xác định nhóm nhỏ bệnh nhân có lợi ích, có thể thông qua sàng lọc gen hoặc proteomics tinh vi hơn. Ngoài ra, các chiến lược thay thế—như kết hợp ICIs với kháng thể song đặc hiệu, liệu pháp tế bào CAR-T, hoặc vắc-xin mới—có thể cần thiết để thực sự “làm nóng” môi trường vi khối u thần kinh nội tiết và đạt được các đáp ứng lâm sàng bền vững.
Tham khảo
Perez KJ, Horick N, Baginska J, et al. Phase II trial of cabozantinib in combination with nivolumab for advanced extrapancreatic neuroendocrine tumors (epNET). Clin Cancer Res. 2025 Nov 20. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-25-2337.