Những điểm chính
– Trong TARTARE-2S (n=219), giao thức hướng đến tưới máu mô (thời gian tái đổ đầy mao mạch, nhiệt độ ngoại vi, lactate) và cho phép MAP 50–65 mm Hg không cải thiện số ngày sống với lactate bình thường và không cần dùng thuốc vận mạch so với chăm sóc tiêu chuẩn dựa trên MAP.
– Số ngày sống và không cần dùng thuốc vận mạch với lactate bình thường là 23 ngày so với 22 ngày (hiệu số 0.59 ngày; khoảng tin cậy 95%, −3 đến 4), và tỷ lệ tử vong sau 30 ngày tương tự (24.7% so với 27.8%).
– Tiếp cận TTP dẫn đến MAP đạt được thấp hơn nhưng không gây ra các tín hiệu an toàn; ý nghĩa liên quan đến việc điều chỉnh mục tiêu thuốc vận mạch và thách thức trong việc chuyển đổi các chỉ số vi tuần hoàn thành lợi ích lâm sàng.
Nền tảng
Sốc nhiễm khuẩn là nguyên nhân chính của bệnh nặng và tử vong ở các đơn vị chăm sóc tích cực trên toàn thế giới. Hồi sức tiêu chuẩn tập trung vào các mục tiêu đại tuần hoàn—phục hồi huyết áp động mạch trung bình (MAP), lưu lượng tim, và cung cấp oxy—để đảo ngược tình trạng thiếu tưới máu mô. Hướng dẫn hiện tại (Chiến dịch Sống sót trước Sốc) khuyến nghị nhắm mục tiêu MAP ít nhất 65 mm Hg ở hầu hết bệnh nhân, nhưng một số quan sát sinh lý và lâm sàng cho thấy các biến đại tuần hoàn có thể không phản ánh chính xác tưới máu vi tuần hoàn. Nỗi lo ngại về tác hại do thuốc vận mạch, đặc biệt là ở mức MAP cao hơn, đã thúc đẩy nghiên cứu về các chiến lược cá nhân hóa ưu tiên các chỉ số tưới máu mô (ví dụ, thời gian tái đổ đầy mao mạch, nhiệt độ ngoại vi, lactate) và có thể cho phép giảm tiếp xúc với thuốc vận mạch.
Thiết kế nghiên cứu
TARTARE-2S là một thử nghiệm ngẫu nhiên, song song, mở, tuyển chọn bệnh nhân người lớn ở ICU bị sốc nhiễm khuẩn và lactate động mạch >3 mmol/L tại ba ICU của bệnh viện đại học ở châu Âu (2016–2022). Tổng cộng 219 bệnh nhân được ngẫu nhiên phân vào nhóm hướng đến tưới máu mô (TTP; n=111) hoặc nhóm chăm sóc tiêu chuẩn dựa trên MAP (SC; n=108). Phân bổ được phân tầng theo trung tâm và sự hiện diện của tăng huyết áp động mạch mạn tính.
Giao thức TTP sử dụng các chỉ số tưới máu ngoại vi tại giường (thời gian tái đổ đầy mao mạch và nhiệt độ da ngoại vi), nồng độ lactate động mạch, và mục tiêu MAP cho phép 50–65 mm Hg. Nhóm SC nhận các mục tiêu huyết động được hướng dẫn bởi khuyến nghị của Chiến dịch Sống sót trước Sốc năm 2012 (nổi bật là MAP ≥65 mm Hg cùng các mục tiêu khác).
Kết quả chính là số ngày sống trong 30 ngày với lactate bình thường và không cần dùng thuốc vận mạch hoặc hỗ trợ co bóp (một hợp phần nhằm phản ánh phục hồi tưới máu có ý nghĩa lâm sàng mà không phụ thuộc vào thuốc vận mạch). Kết quả phụ bao gồm các thành phần của kết quả chính (thời gian ngừng dùng thuốc vận mạch, lactate bình thường), số ngày sống không cần hỗ trợ cơ quan, tỷ lệ tử vong sau 30 ngày, và các phản ứng bất lợi nghiêm trọng.
Những phát hiện chính
Trong nhóm ngẫu nhiên, 97 (87.4%) bệnh nhân trong nhóm TTP và 97 (89.8%) bệnh nhân trong nhóm SC (tổng n=194) được bao gồm trong phân tích chính. Kết quả chính—số ngày sống trong 30 ngày với lactate bình thường và không cần dùng thuốc vận mạch hoặc hỗ trợ co bóp—là 23 (IQR 10–27) trong nhóm TTP so với 22 (IQR 1–27) trong nhóm SC. Hiệu số giữa các trung vị là 0.59 ngày (khoảng tin cậy 95%, −3 đến 4), cho thấy không có lợi ích thống kê hoặc lâm sàng quan trọng của TTP so với SC đối với kết quả hợp phần chính.
Kết quả phụ cũng không cho thấy sự khác biệt đáng kể. Các thành phần riêng lẻ của hợp phần—thời gian lactate bình thường và thời gian ngừng dùng thuốc vận mạch—không có sự khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm. Số ngày không cần hỗ trợ cơ quan và tỷ lệ điều trị thay thế thận, thông khí máy, hoặc thời gian dùng thuốc vận mạch tương tự. Tại 30 ngày, tỷ lệ tử vong là 24.7% trong nhóm TTP và 27.8% trong nhóm SC (hiệu số tuyệt đối −3.1 điểm phần trăm), không có ý nghĩa thống kê.
Các biện pháp sinh lý phù hợp với thiết kế nghiên cứu: các giá trị MAP đạt được thấp hơn trong nhóm TTP so với SC, phù hợp với mục tiêu MAP thấp hơn. Quan trọng là, không có tín hiệu bất lợi hoặc tín hiệu an toàn quá mức nào được quan sát trong nhóm TTP với MAP thấp hơn.
Mức độ hiệu ứng và độ chính xác
Hiệu số trung vị của kết quả chính nhỏ (0.59 ngày) và khoảng tin cậy 95% vượt qua zero (−3 đến 4 ngày), cho thấy thử nghiệm không chứng minh được sự vượt trội và không loại trừ lợi ích nhỏ hoặc tác hại trong phạm vi đó. Sự khác biệt về tỷ lệ tử vong cũng nhỏ và không có ý nghĩa thống kê.
Bình luận chuyên gia và diễn giải
TARTARE-2S giải quyết một câu hỏi lâm sàng quan trọng: liệu hồi sức nhắm vào phục hồi tưới máu mô trong khi chấp nhận MAP thấp hơn có thể giảm tiếp xúc với thuốc vận mạch mà không làm tổn hại kết quả? Kết quả âm của thử nghiệm—rằng TTP không cải thiện số ngày sống và không cần dùng thuốc vận mạch với lactate bình thường—có nhiều lý do giải thích hợp lý và ý nghĩa quan trọng.
Nhận xét trong bối cảnh bằng chứng hiện tại
Các kết quả này phản ánh khía cạnh của các thử nghiệm trước đây so sánh các mục tiêu MAP cao hơn và thấp hơn trong sốc nhiễm khuẩn. Ví dụ, thử nghiệm SEPSISPAM (Asfar et al., NEJM 2014) ngẫu nhiên phân bệnh nhân vào mục tiêu MAP cao (80–85 mm Hg) hoặc thấp (65–70 mm Hg) và không tìm thấy sự khác biệt về tỷ lệ tử vong tổng thể, mặc dù một số kết quả thận khác nhau ở bệnh nhân có tăng huyết áp mạn tính. TARTARE-2S khác biệt ở chỗ tích hợp các chỉ số tưới máu ngoại vi và chấp nhận các mức MAP thấp hơn (50–65 mm Hg) khi tưới máu mô dường như đủ.
Về mặt sinh lý, đã xác định rằng việc phục hồi đại tuần hoàn không đảm bảo phục hồi vi tuần hoàn: vi tuần hoàn trong sốc có thể vẫn không đồng nhất mặc dù huyết áp hoặc lưu lượng tim đã bình thường. Quan sát này đã thúc đẩy sự quan tâm đến hồi sức hướng dẫn bằng tưới máu ngoại vi. Tuy nhiên, việc chuyển đổi các chỉ số tưới máu tốt hơn tại giường thành các kết quả trung tâm bệnh nhân mạnh mẽ vẫn là thách thức.
Lợi thế
Thử nghiệm ngẫu nhiên một quần thể ICU thực tế với ngưỡng lactate đưa vào khách quan (>3 mmol/L), sử dụng kết quả hợp phần được xác định trước liên kết phục hồi sinh lý và độc lập với thuốc vận mạch, và đạt được sự phân chia sinh học có ý nghĩa về MAP giữa các nhóm. Cài đặt ICU đa trung tâm ở châu Âu tăng cường tính hợp lệ bên ngoài cho các môi trường y tế tương tự.
Hạn chế
Các hạn chế quan trọng làm giảm sự diễn giải. TARTARE-2S là mở, điều không thể tránh khỏi trong các thử nghiệm huyết động nhưng có thể gây ra thiên lệch hiệu suất. Kết quả hợp phần chính—số ngày sống với lactate bình thường và không cần dùng thuốc vận mạch—mặc dù có ý nghĩa lâm sàng, là mới và có thể bị ảnh hưởng bởi các mô hình thực hành xung quanh việc giảm liều thuốc vận mạch và tần suất đo lactate. Kích thước mẫu, mặc dù đủ cho kết quả chính được chọn, có thể chưa đủ để phát hiện sự khác biệt nhỏ nhưng có ý nghĩa lâm sàng về tỷ lệ tử vong hoặc nhu cầu hỗ trợ cơ quan. Hiệu ứng của các nhóm con (ví dụ, bệnh nhân có tăng huyết áp mạn tính) có thể không bị loại trừ và yêu cầu có quyền lực được xác định trước để đánh giá. Cuối cùng, cài đặt và giao thức thử nghiệm phản ánh các ICU ở châu Âu và có thể không áp dụng cho các cài đặt có nhân viên, giám sát, hoặc thực hành dùng thuốc vận mạch khác.
Những ý nghĩa lâm sàng
Đối với các bác sĩ lâm sàng, TARTARE-2S cho thấy việc nhắm vào tưới máu mô tại giường trong khi chấp nhận MAP thấp hơn (50–65 mm Hg) không rõ ràng cải thiện kết quả hợp phần của bình thường hóa tưới máu cộng với số ngày không cần dùng thuốc vận mạch so với chăm sóc dựa trên MAP tiêu chuẩn. Việc không tăng thêm tác hại đáng chú ý và có thể hỗ trợ các mục tiêu huyết động cá nhân hóa ở bệnh nhân được chọn, đặc biệt khi các chỉ số vi tuần hoàn chỉ ra tưới máu đủ mặc dù MAP thấp. Tuy nhiên, việc áp dụng rộng rãi các chiến lược MAP thấp cho phép dựa trên các kết quả này là không được khuyến nghị; quyết định nên được cá nhân hóa, xem xét các bệnh nền của bệnh nhân (ví dụ, tăng huyết áp mạn tính, bệnh não hoặc mạch vành) và bối cảnh lâm sàng.
Kết luận
Thử nghiệm ngẫu nhiên TARTARE-2S cho thấy chiến lược hồi sức hướng dẫn bằng tưới máu mô cho phép MAP thấp hơn không tăng số ngày sống với lactate bình thường và không cần dùng thuốc vận mạch hoặc co bóp tại 30 ngày so với chăm sóc dựa trên MAP theo hướng dẫn trong bệnh nhân sốc nhiễm khuẩn và lactate >3 mmol/L. Không xuất hiện mối lo ngại về an toàn bổ sung. Dữ liệu này bổ sung vào một tài liệu đang tăng lên đặt câu hỏi về mục tiêu MAP một kích thước phù hợp cho tất cả và nhấn mạnh sự phức tạp của việc chuyển đổi các điểm cuối sinh lý tập trung vào vi tuần hoàn thành các kết quả trung tâm bệnh nhân tốt hơn. Công việc trong tương lai nên tiếp tục xác định các nhóm con (nếu có) có lợi từ các chiến lược hướng dẫn bằng tưới máu, tinh chỉnh các đánh giá vi tuần hoàn tại giường, và khám phá các cách tiếp cận tối ưu để tối thiểu hóa tiếp xúc với thuốc vận mạch mà không làm tổn hại tưới máu cơ quan.
Quỹ và clinicaltrials.gov
Chi tiết tài trợ và thông tin đăng ký thử nghiệm được báo cáo trong bản thảo gốc: Pettilä V et al., Crit Care Med. 2025 (doi: 10.1097/CCM.0000000000006899) . Tham khảo bài báo đã công bố để biết nguồn tài trợ chính xác và các số định danh đăng ký.
Tài liệu tham khảo
1. Pettilä V, Pfortmüller CA, Perner A, Merz TM, Wilkman E, Hästbacka J, Lang MF, Lombardo P, Selander T, Jakob SM, Takala J. Targeted Tissue Perfusion Versus Macrocirculatory-Guided Standard Care in Patients With Septic Shock: A Randomized Clinical Trial—The TARTARE-2S Trial. Crit Care Med. 2025 Oct 17. doi: 10.1097/CCM.0000000000006899 . Epub ahead of print. PMID: 41105050 .
2. Asfar P, Meziani F, Hamel JF, et al.; SEPSISPAM Investigators. High versus low blood-pressure target in patients with septic shock. N Engl J Med. 2014 Oct 9;371(17):1573–1584. doi:10.1056/NEJMoa1404712 .
3. Rivers E, Nguyen B, Havstad S, et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. N Engl J Med. 2001 Nov 8;345(19):1368–1377. doi:10.1056/NEJMoa010307 .
4. Singer M, Deutschman CS, Seymour CW, et al. The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock (Sepsis‑3). JAMA. 2016 Feb 23;315(8):801–810. doi:10.1001/jama.2016.0287 .
5. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of sepsis and septic shock. (Xem các cập nhật hướng dẫn gần đây nhất cho các khuyến nghị hiện đại; các gói trước đây đã thông tin cho giao thức so sánh được sử dụng trong TARTARE‑2S.)