Tuổi Sinh Học Nhanh Hơn Tuổi Thực Trong Dự Đoán Tiến Trình Bệnh Mạch Máu Não Nhỏ

Bối Cảnh

Bệnh mạch máu não nhỏ (CSVD) là một trong những yếu tố đóng góp đáng kể nhất vào suy giảm nhận thức do mạch máu, chiếm khoảng 25% số đột quỵ trên toàn thế giới và đóng góp đáng kể vào gánh nặng mất trí nhớ ở dân số già. Tình trạng này thể hiện qua các phát hiện đặc trưng trên hình ảnh thần kinh bao gồm tăng cường chất trắng (WMH), hố, vi chảy máu não (CMBs), không gian mạch vi mở rộng và teo não. Mặc dù tuổi thực vẫn là yếu tố nguy cơ mạnh nhất cho CSVD, nhưng có sự dị质性很大，即使在相同年龄的人群中也是如此，这表明生物学老化过程可能更好地捕捉导致脑血管损伤的潜在病理生理机制。

传统的风险分层主要依赖于年龄、心血管危险因素和影像学发现。然而，生物学年龄的概念，基于循环生物标志物、生理测量和临床指标，提供了一种更细致的方法来理解个体对与年龄相关的脑血管损伤的易感性。本研究调查了基于生物标志物的生物学年龄是否能提供超出实际年龄的补充预测信息，关于CSVD的存在和进展。

研究设计和人群

这项研究利用了基于人群的Polyvascular Evaluation for Cognitive Impairment and Vascular Events (PRECISE) 队列的数据，这是一个经过充分表征的社区居住人群，旨在研究血管因素对认知衰退的影响。参与者在2017年至2019年期间接受了全面的基线脑磁共振成像（MRI），并在2022年至2024年期间进行了随访成像。

该研究采用了三种已建立的方法来估算生物学年龄。Klemera-Doubal 方法 (KDMAge) 结合多种生物标志物，使用基于回归的算法生成生物学年龄估计值。PhenoAge 根据临床化学标志物和物理测量值计算生物学年龄，这些标志物捕捉了表型老化。稳态失调 (HDAge) 通过多个生理参数与参考值的偏差幅度评估生物学年龄。

CSVD 的进展通过标准化的神经影像学协议系统地评估，包括新出现的腔隙、新发的 CMBs、基底节扩大血管周围空间 (BG-EPVS) 的进展以及白质高信号负担的增加。表示生物学年龄与实际年龄差异的残差值用于回归分析，以确定其与 CSVD 结果的关系。

主要发现

该研究在基线时招募了 3,050 名参与者，平均年龄为 61.22 ± 6.67 岁，女性占 53.51%。值得注意的是，在中位随访时间为 4.7 年的情况下，2,662 名参与者 (87.3%) 完成了随访 MRI 检查，而 388 名参与者失访。

主要发现表明，较高的生物学年龄残差，特别是 KDMAge 和 PhenoAge 残差，与基线和随访检查时较大的 CSVD 负担显著相关。这种关联在调整了实际年龄和传统的心血管危险因素后仍然存在。

最具有临床意义的是，KDMAge 残差与总 CSVD 负担的进展显著正相关 (比值比 [OR] = 1.18, 95% 置信区间 1.08-1.30; p = 0.001)。对于新腔隙的发展，这种影响尤为明显，比值比为 1.31 (95% 置信区间 1.13-1.51, p < 0.001)。此外，KDMAge 残差还预测了新发的脑微出血 (OR = 1.13, 95% 置信区间 1.01-1.25; p = 0.028)。

重要的是，KDMAge 残差与基底节扩大血管周围空间或白质高信号的进展没有显著关联。PhenoAge 残差在所有结果指标上显示出与 KDMAge 残差一致的结果。相比之下，HDAge 残差与 CSVD 或其个别影像学标记的进展没有显著关联。

临床意义

这些发现对预防中风和痴呆具有重要意义。腔隙的形成代表隐性脑梗死，尽管临床上无症状，但对认知衰退和未来中风风险有显著贡献。识别生物学年龄作为这些结果的预测因子表明，由生物标志物老化测量所捕捉的潜在生理负担可能反映了先于影像学变化的血管损伤过程。

CSVD 影像学标记的不同关联特别值得关注。虽然腔隙和微出血与加速的生物学老化显著相关，但白质高信号和扩大血管周围空间没有。这种模式表明，生物学年龄可能优先捕捉影响穿通动脉和小动脉的小血管病理性改变，而不是弥漫性白质改变。这种特异性可以为具有较高生物学年龄的个体提供有针对性的筛查策略。

专家评论

这项研究是理解脑老化的血管贡献方法论上的一个重要贡献。有几个优点值得强调：基于人群的设计相比基于诊所的队列增强了普遍性；系统的影像学随访允许评估真正的疾病进展，而不仅仅是横断面的关联；应用多种生物学年龄估算方法使预测有效性得以比较。

局限性需要考虑。大约 5 年的随访期虽然相当长，但可能会低估缓慢进展表现的关联。主要为中年的队列限制了向老年人口的外推，老年人口中 CSVD 负担最高。此外，尽管采用基于人群的招募，单中心设计可能引入影响普遍性的区域因素。

加速的生物学老化与 CSVD 进展之间的机制途径可能涉及多个相互关联的过程。纳入生物学年龄计算的生物标志物——包括炎症标志物、代谢指标和血管危险因素——可能共同反映内皮功能障碍、血脑屏障受损和小血管动脉硬化。Klemera-Doubal 和 PhenoAge 方法可能比单独的稳态失调评估更全面地捕捉这些过程。

结论

这一里程碑式的队列研究表明，基于生物标志物的生物学年龄残差，特别是 KDMAge 和 PhenoAge，在约 5 年的随访期内独立预测脑小血管疾病的进展。与新发腔隙和微出血的关联突显了生物学年龄评估在识别有临床相关脑血管损伤风险的个体方面的潜力，这些损伤在症状明显前即可被发现。

这些发现支持将生物学年龄估算纳入中风和痴呆风险分层算法。生物学年龄明显超过实际年龄的个体可能受益于强化的神经影像学监测、积极的血管危险因素管理和早期干预策略。未来的研究应验证这些发现在更多样化的人群中的发现，并探索针对具有加速生物学老化特征的个体的干预措施。

资助

研究得到中国国家自然科学基金及相关中国研究资助机构的支持。Clinicaltrials.gov 注册适用。

参考文献

Wang M, Cai X, Gao P, Yang Y, Ding Y, Zhang Z, Sun J, Zhang Y, Liu D, Wang Y, Wang Y, Pan Y. Associations of Accelerated Biological Aging With the Presence and Longitudinal Progression of Cerebral Small Vessel Disease. Neurology. 2026-04-10;106(9):e214818. PMID: 41962120。