Những điểm nổi bật
- Thử nghiệm ALBAN (GETUG-AFU 37) là một nghiên cứu giai đoạn III quan trọng điều tra sự tương tác giữa ức chế PD-L1 toàn thân và BCG niệu quản cục bộ trong NMIBC chưa từng được điều trị.
- Việc thêm atezolizumab tiêm tĩnh mạch vào phác đồ BCG 1 năm không cải thiện tỷ lệ sống không sự kiện do bác sĩ đánh giá (EFS) so với BCG đơn độc (HR 0.98).
- Dữ liệu an toàn cho thấy tỷ lệ xảy ra các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAEs) cao hơn ở nhóm kết hợp, phù hợp với hồ sơ tác động hệ thống của các chất ức chế điểm kiểm soát.
- Các sự khác biệt giữa ALBAN và các thử nghiệm kết hợp khác về PD-(L)1/BCG cho thấy thành công của liệu pháp trong NMIBC có thể nhạy cảm với đặc điểm của tác nhân cụ thể và thiết kế thử nghiệm.
Nền tảng
U niệu quản không xâm lấn (NMIBC) chiếm khoảng 75% số chẩn đoán mới về ung thư bàng quang. Trong nhóm này, bệnh nhân có các yếu tố nguy cơ cao—bao gồm giai đoạn T1, u cấp độ cao ở giai đoạn Ta, hoặc có sự hiện diện của u biểu mô tại chỗ (CIS)—mặt đối mặt với nguy cơ tái phát và tiến triển thành bệnh xâm lấn cơ quan bàng quang đáng kể. Trong nhiều thập kỷ, tiêu chuẩn chăm sóc sau cắt bỏ u niệu quản qua niệu đạo (TURBT) đã là liệu pháp BCG niệu quản. BCG hoạt động bằng cách gây ra phản ứng viêm cục bộ mạnh mẽ và thu hút các tế bào miễn dịch đa dạng đến niêm mạc bàng quang.
Mặc dù BCG hiệu quả, khoảng 30% đến 40% bệnh nhân tái phát hoặc tiến triển trong vòng năm năm. Quản lý NMIBC không đáp ứng BCG là thách thức, thường đòi hỏi phải cắt bỏ bàng quang hoàn toàn, một thủ thuật có tỷ lệ biến chứng cao. Lý do kết hợp các chất ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (ICIs) với BCG xuất phát từ việc quan sát thấy BCG gây tăng biểu hiện PD-L1 trong môi trường vi khối u. Người ta giả định rằng chặn trục PD-1/PD-L1 có thể vượt qua ức chế miễn dịch cục bộ và tăng cường hoạt động chống khối u của các tế bào T được kích hoạt bởi BCG. Các nghiên cứu giai đoạn sớm và thành công của pembrolizumab trong NMIBC không đáp ứng BCG (KEYNOTE-057) đã đặt nền móng cho các thử nghiệm quy mô lớn trong nhóm chưa từng tiếp xúc với BCG.
Nội dung chính
Thử nghiệm ALBAN: Thiết kế và quần thể bệnh nhân
Thử nghiệm ALBAN (GETUG-AFU 37) là một thử nghiệm quốc tế, ngẫu nhiên, mở nhãn giai đoạn III được thực hiện tại nhiều trung tâm. Nó đã tuyển chọn 517 bệnh nhân chưa từng tiếp xúc với BCG có NMIBC nguy cơ cao. Nguy cơ cao được xác định theo hướng dẫn của Hiệp hội Tiết niệu châu Âu (EAU), bao gồm bệnh nhân có u cấp độ cao ở giai đoạn Ta/T1 có hoặc không có CIS đồng thời. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên 1:1 để nhận BCG niệu quản đơn độc (Nhóm A) hoặc kết hợp BCG niệu quản và atezolizumab tiêm tĩnh mạch (Nhóm B).
Trong Nhóm B, atezolizumab (1200 mg) được tiêm tĩnh mạch mỗi ba tuần trong tối đa một năm. BCG tuân theo lộ trình gây cảm ứng 6 tuần chuẩn sau đó là các lần truyền duy trì trong một năm. Mục tiêu chính là so sánh tỷ lệ sống không sự kiện (EFS), trong đó các sự kiện bao gồm tái phát cấp độ cao, tiến triển thành bệnh xâm lấn cơ quan hoặc di căn, hoặc tử vong vì bất kỳ nguyên nhân nào. Các điểm cuối phụ được thiết kế tỉ mỉ để ghi lại tỷ lệ sống không tái phát cấp độ cao, phản ứng hoàn toàn trong nhóm CIS, và tỷ lệ sống tổng thể.
Kết quả hiệu quả: Kết quả trung lập
Phân tích cuối cùng bao gồm 255 bệnh nhân trong nhóm BCG đơn độc và 262 bệnh nhân trong nhóm kết hợp. Với thời gian theo dõi trung bình đủ để ghi lại các mô hình tái phát ban đầu, thử nghiệm đã không đạt được mục tiêu chính. Tỷ lệ sống không sự kiện do bác sĩ đánh giá không có sự khác biệt thống kê giữa hai nhóm. Tỷ lệ nguy cơ (HR) là 0.98 (KTC 95% 0.71-1.36, P = 0.9106), chỉ ra các đường cong sống gần như giống hệt.
Các phân tích nhóm con, phân loại theo tuổi, giới, giai đoạn T, và sự hiện diện của CIS, đã xác nhận sự thiếu lợi ích trong tất cả các nhóm được chỉ định trước. Đặc biệt, đối với bệnh nhân có CIS—nhóm thường được cho là nhạy cảm hơn với liệu pháp miễn dịch—việc thêm atezolizumab không dẫn đến tỷ lệ phản ứng hoàn toàn cao hơn hoặc thời gian phản ứng kéo dài hơn. Những kết quả này là bất ngờ, cho dù đã có sự tương tác tiền lâm sàng được báo cáo giữa liệu pháp miễn dịch niệu quản và ức chế điểm kiểm soát hệ thống.
Hồ sơ an toàn và khả năng chịu đựng
Dữ liệu an toàn từ ALBAN đã làm nổi bật các rủi ro cố hữu khi thêm liệu pháp toàn thân vào phác đồ điều trị cục bộ. Mặc dù BCG niệu quản đi kèm với các triệu chứng kích thích cục bộ (viêm bàng quang, tiểu máu), nhóm kết hợp đã trải qua các độc tính hệ thống đặc trưng của atezolizumab. Các tác dụng phụ liên quan đến điều trị (TRAEs) cấp độ 3 trở lên xảy ra thường xuyên hơn đáng kể ở nhóm kết hợp so với BCG đơn độc. Các TRAEs phổ biến bao gồm mệt mỏi, ngứa, và viêm ruột. Điều quan trọng là tỷ lệ ngừng điều trị do tác dụng phụ cao hơn ở Nhóm B, cho thấy rằng độc tính bổ sung không được bù đắp bằng lợi ích lâm sàng trong quần thể bệnh nhân giai đoạn sớm này.
Xem xét ALBAN trong bối cảnh NMIBC
Kết quả của ALBAN phải được xem xét cùng với các thử nghiệm chính khác trong lĩnh vực NMIBC. Ví dụ, thử nghiệm KEYNOTE-676, đánh giá pembrolizumab cộng BCG trong quần thể tương tự, đã báo cáo dữ liệu EFS có lợi hơn trong một số ngữ cảnh. Sự phân kỳ giữa ALBAN (atezolizumab, một chất chống PD-L1) và các thử nghiệm sử dụng chất ức chế PD-1 (như pembrolizumab) đặt ra những câu hỏi quan trọng. Có thể là cơ chế hoạt động—cụ thể là sự khác biệt giữa việc nhắm mục tiêu vào chất kết dính (PD-L1) so với thụ thể (PD-1)—đóng vai trò trong môi trường độc đáo của bàng quang. Ngoài ra, thời gian và thời điểm ức chế PD-L1 so với đỉnh viêm do BCG gây ra có thể ảnh hưởng đến thành công của sự tương tác.
Bình luận chuyên gia
Sự thất bại của thử nghiệm ALBAN trong việc cải thiện EFS là lời nhắc nhở nghiêm túc về sự phức tạp của môi trường vi khối u trong NMIBC. Nhiều yếu tố có thể giải thích tại sao atezolizumab toàn thân không tăng cường hiệu quả của BCG. Đầu tiên, thời gian điều trị là rất quan trọng. BCG kích thích sự xâm nhập đại lượng của tế bào miễn dịch vào thành bàng quang; tuy nhiên, biểu hiện tối đa của các điểm kiểm soát ức chế có thể không trùng khớp hoàn hảo với lịch trình atezolizumab cố định 3 tuần. Thứ hai, quần thể “chưa từng tiếp xúc với BCG” đã có tỷ lệ đáp ứng cao đối với BCG đơn độc, khiến việc chứng minh lợi ích tăng thêm đáng kể về mặt thống kê khó khăn mà không có một mẫu lớn hoặc một nhóm nguy cơ cao được chọn lọc kỹ lưỡng.
Từ góc độ sinh học, chúng ta phải xem xét liệu PD-L1 có phải là động lực chính của sự tránh né miễn dịch trong tất cả bệnh nhân NMIBC nguy cơ cao hay không. Kết quả cho thấy NMIBC là một bệnh đa dạng, và cách tiếp cận “một kích thước phù hợp với mọi người” để thêm liệu pháp miễn dịch có thể không hiệu quả. Chuyên gia cho rằng các thử nghiệm trong tương lai nên sử dụng các tiêu chí bao gồm dựa trên dấu hiệu sinh học. Ví dụ, lượng hóa biểu hiện PD-L1 cơ bản, gánh nặng đột biến khối u (TMB), hoặc sự hiện diện của các dấu hiệu interferon-gamma cụ thể có thể xác định nhóm bệnh nhân sẽ thực sự hưởng lợi từ sự kết hợp. Không có sự chọn lọc như vậy, độc tính hệ thống của các tác nhân như atezolizumab có thể vượt quá những đóng góp nhỏ về mặt ung thư học trong tình huống NMIBC.
Một khu vực gây tranh cãi khác là đường truyền. Mặc dù ALBAN sử dụng đường truyền tĩnh mạch toàn thân, nghiên cứu đang diễn ra đang điều tra việc truyền ICIs niệu quản. Truyền niệu quản có thể đạt được nồng độ niêm mạc cao hơn và độc tính hệ thống thấp hơn, có thể cung cấp chỉ số điều trị thuận lợi hơn. Thử nghiệm ALBAN củng cố các hướng dẫn hiện tại của EAU và AUA, duy trì BCG đơn độc là tiêu chuẩn chăm sóc cho NMIBC nguy cơ cao, đồng thời cho thấy rằng atezolizumab toàn thân không nên được thêm vào một cách thường xuyên trong nhóm chưa từng tiếp xúc với BCG ngoài các cuộc điều tra lâm sàng tiếp theo.
Kết luận
Thử nghiệm ALBAN (GETUG-AFU 37) cung cấp bằng chứng cấp cao rằng việc thêm atezolizumab toàn thân vào phác đồ BCG 1 năm chuẩn không cải thiện EFS ở bệnh nhân NMIBC nguy cơ cao chưa từng tiếp xúc với BCG. Dù có lý thuyết cơ chế vững chắc, thử nghiệm đã đưa ra kết quả trung lập với sự gia tăng không thuận lợi về độc tính hệ thống. Những kết quả này cho thấy thành công của sự kết hợp điểm kiểm soát miễn dịch trong NMIBC không phải là một hiệu ứng chung của lớp thuốc và có thể phụ thuộc nặng nề vào tác nhân cụ thể, thời điểm truyền, và lựa chọn bệnh nhân. Nỗ lực trong tương lai phải tập trung vào việc xác định các dấu hiệu sinh học dự đoán để tinh chỉnh lựa chọn bệnh nhân và khám phá các phương pháp truyền thay thế hoặc chiến lược kết hợp khác để cải thiện kết quả cho quần thể nguy cơ cao này mà không làm giảm chất lượng cuộc sống.
Tham khảo
- Roupret M, Bertaut A, Pignot G, et al. ALBAN (GETUG-AFU 37): a phase III, randomized, open-label international trial of intravenous atezolizumab and intravesical Bacillus Calmette-Guérin (BCG) versus BCG alone in BCG-naive high-risk, non-muscle-invasive bladder cancer (NMIBC). Ann Oncol. 2026;37(1):44-52. PMID: 41110692.
- Balar AV, Kamat AM, Kulkarni GS, et al. Pembrolizumab monotherapy for the treatment of high-risk non-muscle-invasive bladder cancer unresponsive to BCG (KEYNOTE-057): an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. 2021;22(7):919-930. PMID: 34051159.
- Steinberg GD, Roupret M, Iori F, et al. Intravesical Bacillus Calmette-Guérin (BCG) in the treatment of non-muscle invasive bladder cancer. Lancet Oncol. 2020;21(11):e523-e532.