Giới thiệu
Việc quản lý hội chứng tăng cholesterol di truyền đồng hợp tử (HoFH) đã lâu nay vẫn là một trong những thách thức lớn nhất trong lĩnh vực lipid học. Là một rối loạn di truyền hiếm gặp và đe dọa tính mạng, HoFH được đặc trưng bởi mức cholesterol lipoprotein mật độ thấp (LDL-C) cực kỳ cao từ khi sinh, dẫn đến bệnh tim mạch sớm và nặng. Khó khăn cơ bản về bệnh lý trong HoFH là sự suy giảm nghiêm trọng hoặc mất hoàn toàn hoạt động của thụ thể LDL (LDLR). Vì các liệu pháp mạnh mẽ truyền thống như statin và ức chế PCSK9 phụ thuộc nhiều vào việc điều chỉnh tăng hoạt động của các LDLR còn lại, hiệu quả của chúng thường bị hạn chế đáng kể trong nhóm dân số này. Tuy nhiên, sự xuất hiện của các chất ức chế angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) đã thay đổi quan điểm, cung cấp một cơ chế giảm lipid mạnh mẽ hoạt động độc lập với thụ thể LDL.
Lợi thế Cơ chế của Ức chế ANGPTL3
ANGPTL3 là một protein chủ yếu được tiết ra bởi gan, hoạt động như một điều hòa chính của chuyển hóa lipoprotein. Nó hoạt động bằng cách ức chế lipoprotein lipase (LPL) và lipase nội mô (EL). Bằng cách ức chế ANGPTL3, hoặc thông qua kháng thể đơn dòng hoặc can thiệp RNA (RNAi), các enzym này được giải phóng. Điều này dẫn đến tăng xử lý lipoprotein giàu triglyceride và giảm đáng kể LDL-C thông qua các con đường không yêu cầu thụ thể LDL hoạt động. Cơ chế ‘không phụ thuộc vào thụ thể’ này chính là lý do tại sao các liệu pháp hướng tới ANGPTL3 phù hợp đặc biệt cho bệnh nhân HoFH, đặc biệt là những người có kiểu gen ‘null/null’ không có chức năng thụ thể.
Thử nghiệm Giai đoạn 2 của SHR-1918: Hiệu quả của Kháng thể Đơn dòng
Dữ liệu gần đây từ một thử nghiệm giai đoạn 2 không đối chứng, đa trung tâm được thực hiện ở Trung Quốc đã đánh giá SHR-1918, một kháng thể đơn dòng hoàn toàn của con người nhắm mục tiêu ANGPTL3. Nghiên cứu bao gồm 26 người trưởng thành mắc HoFH đang sử dụng liệu pháp giảm lipid cường độ cao ổn định. Người tham gia nhận 600 mg SHR-1918 tiêm dưới da mỗi bốn tuần trong 12 tuần.
Kết quả rất ấn tượng. Tại tuần 12, tỷ lệ phần trăm thay đổi trung bình của LDL-C trong huyết thanh từ thời điểm cơ bản là -59.09% (95% CI, -63.81% đến -54.36%). Sự giảm này không chỉ đáng kể mà còn nhất quán đáng kinh ngạc giữa các kiểu gen khác nhau. Bệnh nhân có kiểu gen đồng hợp tử giảm -61.32%, trong khi bệnh nhân dị hợp tử kép và dị hợp tử kép giảm -56.40% và -72.21%, tương ứng. An toàn cũng tốt; mặc dù 61.5% bệnh nhân gặp ít nhất một sự cố bất lợi do điều trị, hầu hết đều nhẹ, với protein niệu (15.4%) và phản ứng tại chỗ tiêm tối thiểu phổ biến nhất. Những kết quả này nhấn mạnh tiềm năng của SHR-1918 như một lựa chọn điều trị đột phá cho bệnh nhân đã đạt ngưỡng trên các phác đồ điều trị thông thường.
Zodasiran và Thử nghiệm GATEWAY: Phương pháp RNAi
Trong khi kháng thể đơn dòng chặn protein trực tiếp trong tuần hoàn, các liệu pháp can thiệp RNA (RNAi) như zodasiran nhắm mục tiêu sản xuất ANGPTL3 ngay tại nguồn trong gan. Thử nghiệm GATEWAY, một nghiên cứu ngẫu nhiên, không đối chứng, giai đoạn 2, đã đánh giá zodasiran ở bệnh nhân có HoFH được xác nhận. Bệnh nhân được giao để nhận 200 mg hoặc 300 mg zodasiran vào ngày 1 và tháng 3.
Tại tháng 6, bệnh nhân đạt được sự giảm LDL-C nhanh chóng theo liều, với nhóm 200 mg giảm -35.7% và nhóm 300 mg giảm -39.9%. Thú vị hơn, trong một nhóm nhỏ bệnh nhân cũng đang sử dụng ức chế PCSK9, sự giảm thậm chí rõ rệt hơn, đạt -55.8% tại tháng 6. Phần mở rộng không đối chứng dài hạn cho thấy hiệu quả bền vững trong 12 tháng, với sự giảm trung bình -40.7%. Zodasiran cho thấy hồ sơ an toàn thuận lợi, không có sự cố bất lợi nghiêm trọng liên quan đến thuốc hoặc ngừng thuốc. Lịch trình tiêm hàng quý của các liệu pháp RNAi cung cấp lợi thế đáng kể về tuân thủ của bệnh nhân so với các lần tiêm thường xuyên hơn.
Năng lực So sánh: Ức chế ANGPTL3 vs. Ức chế PCSK9
Một phân tích tổng hợp toàn diện bao gồm 12 thử nghiệm và 392 bệnh nhân đã cung cấp so sánh quyết định nhất đến nay giữa các chất ức chế ANGPTL3 và ức chế PCSK9 trong dân số HoFH. Phân tích đã tiết lộ sự vượt trội rõ ràng của ức chế ANGPTL3 trên hầu hết các thông số lipid.
Tại thời gian theo dõi trung bình 12 tháng, các chất ức chế ANGPTL3 đạt mức giảm LDL-C trung bình -50.77%, so với chỉ -17.88% cho các chất ức chế PCSK9 (p < 0.001). Sự chênh lệch còn rõ ràng hơn khi xem xét các kiểu gen cụ thể. Ở bệnh nhân có kiểu gen LDLR âm (không có thụ thể), các chất ức chế ANGPTL3 tạo ra sự giảm LDL-C lớn hơn 34.5% so với ức chế PCSK9. Ngoài ra, các chất ức chế ANGPTL3 hiệu quả đáng kể hơn trong việc giảm cholesterol toàn phần (-49.9% so với -21.2%) và triglyceride (-48.9% so với -8.2%).
Tuy nhiên, phân tích tổng hợp lưu ý sự khác biệt rõ ràng về tác động lên cholesterol lipoprotein mật độ cao (HDL-C). Trong khi ức chế PCSK9 làm tăng nhẹ HDL-C (+5.2%), ức chế ANGPTL3 đi kèm với sự giảm đáng kể (-28.9%). Mặc dù ý nghĩa lâm sàng của việc giảm HDL-C trong bối cảnh giảm LDL-C đáng kể vẫn là chủ đề tranh luận, sự giảm tổng thể về gánh nặng xơ vữa (Apolipoprotein B) đáng kể hơn với ức chế ANGPTL3 (-26.9% so với -13.2%).
Bình luận của Chuyên gia và Ý nghĩa Lâm sàng
Các ý nghĩa lâm sàng của những phát hiện này là sâu sắc. Trong nhiều thập kỷ, bệnh nhân HoFH ‘null/null’ được coi là không thể điều trị ngoài việc cấy ghép gan hoặc lọc LDL suốt đời. Dữ liệu từ SHR-1918, zodasiran và phân tích tổng hợp gần đây cho thấy rằng ức chế ANGPTL3 không chỉ là một liệu pháp ‘bổ sung’ mà còn là một trụ cột chính trong quản lý HoFH.
Từ góc độ ra quyết định lâm sàng, sự lựa chọn giữa một kháng thể đơn dòng (như SHR-1918 hoặc evinacumab) và một liệu pháp RNAi (như zodasiran) cuối cùng có thể dựa trên tần suất dùng thuốc và sở thích của bệnh nhân. Kháng thể đơn dòng cung cấp tác dụng nhanh, trong khi RNAi cung cấp ức chế ANGPTL3 ổn định, dài hạn với tần suất dùng thuốc ít hơn.
Bác sĩ cũng nên lưu ý các khía cạnh an toàn. Mặc dù các chất ức chế ANGPTL3 nói chung là an toàn, sự xuất hiện của protein niệu trong thử nghiệm SHR-1918 và sự giảm HDL-C trong toàn bộ lớp thuốc đòi hỏi giám sát liên tục. Tuy nhiên, khi so sánh với rủi ro thảm họa của HoFH không được điều trị, tỷ lệ lợi ích-rủi ro của các chất này có vẻ rất thuận lợi.
Tóm tắt và Hướng đi Tương lai
Bối cảnh điều trị cho HoFH đã được cách mạng hóa bởi sự xác nhận của con đường ANGPTL3. Hiệu quả vượt trội của các chất ức chế ANGPTL3 so với ức chế PCSK9—đặc biệt là ở bệnh nhân không có thụ thể—xác định chúng là liệu pháp sinh học ưa tiên cho nhóm dân số có nguy cơ cao này. Khi chúng ta tiến đến các kết quả giai đoạn 3 của nhiều loại thuốc này, trọng tâm có thể chuyển sang can thiệp sớm hơn và tiềm năng sử dụng các liệu pháp này trong các nhóm dân số rộng hơn có tăng cholesterol kháng trị. Hiện tại, bằng chứng rõ ràng: đối với bệnh nhân HoFH, ức chế ANGPTL3 cung cấp mức kiểm soát LDL-C mà trước đây được cho là không thể.
Kinh phí và Thông tin Thử nghiệm
Thử nghiệm SHR-1918 được hỗ trợ bởi Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals (ClinicalTrials.gov: NCT06009393). Thử nghiệm GATEWAY được tài trợ bởi Arrowhead Pharmaceuticals (ClinicalTrials.gov: NCT05217667). Không có kinh phí bên ngoài nào được công bố cho phân tích tổng hợp của Bytyçi et al.