Đánh giá ức chế thụ thể androgen phối hợp điều trị nội tiết trong u tế bào hạt buồng trứng тип người trưởng thành tái phát: Góc nhìn từ nghiên cứu giai đoạn II

Điểm nổi bật

• Nghiên cứu giai đoạn II tiên phong này đánh giá hiệu quả và tính an toàn của việc phối hợp chất ức chế thụ thể androgen darolutamide với leuprolide acetate và exemestane ở bệnh nhân u tế bào hạt buồng trứng тип người trưởng thành tái phát (adult-type ovarian granulosa cell tumor, AGCT) kháng với điều trị ức chế aromatase trước đó.
• Nghiên cứu tuyển chọn 17 bệnh nhân; chỉ có 1 bệnh nhân đạt đáp ứng một phần (6,25%), trong khi đa số (62,5%) đạt bệnh ổn định, với thời gian sống không tiến triển (progression-free survival, PFS) trung vị là 8,5 tháng.
• Mặc dù không đạt tiêu chí đánh giá chính, phác đồ cho thấy hồ sơ an toàn có thể kiểm soát được, không ghi nhận biến cố bất lợi độ 4 hoặc độ 5 liên quan đến điều trị.

Bối cảnh nghiên cứu và gánh nặng bệnh lý

U tế bào hạt buồng trứng тип người trưởng thành (adult-type ovarian granulosa cell tumors, AGCTs) là các khối u mô đệm – dây sinh dục hiếm gặp, đặc trưng bởi tốc độ phát triển chậm nhưng diễn tiến bệnh kéo dài, với khả năng tái phát muộn. Các điều trị tiêu chuẩn bao gồm phẫu thuật và các liệu pháp nội tiết như thuốc ức chế aromatase, do khối u có tính nhạy cảm với hormone. Tuy nhiên, bệnh nhân AGCT tái phát hoặc kháng trị có rất ít lựa chọn điều trị, đặc biệt sau khi bệnh tiến triển trong quá trình dùng thuốc ức chế aromatase. Bằng chứng mới nổi cho thấy thụ thể androgen (androgen receptor, AR) có thể đóng vai trò trong sự tăng sinh của khối u, qua đó trở thành một đích điều trị mới tiềm năng.

Nghiên cứu này nhằm khảo sát lợi ích tiềm năng của việc phối hợp chất đối kháng AR darolutamide với leuprolide acetate (một chất chủ vận hormone giải phóng gonadotropin) và exemestane (một thuốc ức chế aromatase steroid) ở bệnh nhân AGCT tái phát đã tiến triển sau điều trị nội tiết trước đó. Giả thuyết của phối hợp này là ức chế sự phát triển khối u thông qua phong tỏa hormone đa tầng.

Thiết kế nghiên cứu

Đây là một thử nghiệm giai đoạn II, một nhánh, được thực hiện bởi nhóm hợp tác từ tháng 1 đến tháng 4 năm 2024. Tiêu chí tuyển chọn hướng đến bệnh nhân AGCT tái phát được xác nhận bằng mô bệnh học và có bằng chứng tiến triển sau điều trị bằng thuốc ức chế aromatase trước đó. Phác đồ điều trị gồm darolutamide 600 mg uống hai lần mỗi ngày, exemestane 25 mg uống một lần mỗi ngày và leuprolide acetate 7,5 mg tiêm bắp mỗi bốn tuần.

Thiết kế nghiên cứu áp dụng phương pháp hai giai đoạn tối ưu của Simon để xác định cỡ mẫu và tiêu chí ra quyết định dựa trên tỷ lệ đáp ứng khối u khách quan theo tiêu chuẩn RECIST 1.1. Tiêu chí đánh giá chính là tỷ lệ đáp ứng khách quan (objective response rate, ORR). Các tiêu chí đánh giá phụ bao gồm thời gian đáp ứng, PFS, thời gian sống toàn bộ (overall survival, OS) và đánh giá độ an toàn theo Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Kết quả chính

Tổng cộng 17 bệnh nhân được tuyển chọn để hoàn thành giai đoạn đầu; 16 bệnh nhân có thể đánh giá đáp ứng. Chỉ có 1 bệnh nhân đạt đáp ứng một phần được xác nhận (ORR = 6,25%), do đó thử nghiệm không đạt ngưỡng định trước để chuyển sang giai đoạn hai.

Tuy vậy, 10 bệnh nhân (62,5%) ghi nhận bệnh ổn định, cho thấy kiểm soát bệnh mà không tiến triển. Năm bệnh nhân (31,25%) xuất hiện bệnh tiến triển trong thời gian nghiên cứu. PFS trung vị là 8,5 tháng, với khoảng tin cậy 95% từ 3,1 đến 12,0 tháng. OS trung vị chưa đạt được tại thời điểm báo cáo, phản ánh hoặc thời gian theo dõi còn ngắn, hoặc diễn tiến bệnh tương đối chậm.

Phác đồ điều trị nhìn chung dung nạp tốt. Không ghi nhận biến cố bất lợi độ 4 hoặc độ 5 nào quy cho điều trị. Hồ sơ an toàn thuận lợi này ủng hộ tính khả thi của phác đồ ở quần thể bệnh nhân này, mặc dù cần các nghiên cứu lớn hơn để xác nhận tính an toàn và hiệu quả.

Bình luận chuyên môn

Do tính hiếm gặp và tiến triển chậm, u tế bào hạt buồng trứng đặt ra nhiều thách thức điều trị trong bối cảnh tái phát. Các chiến lược nội tiết thường được ưu tiên do khối u đáp ứng với hormone, nhưng kháng điều trị vẫn là một trở ngại lâm sàng đáng kể. Cơ sở của ức chế AR xuất phát từ các dữ liệu mới cho thấy biểu hiện thụ thể androgen trong AGCT và vai trò có thể có của nó trong các con đường tăng trưởng khối u.

Tỷ lệ đáp ứng khách quan thấp cho thấy darolutamide phối hợp với exemestane và leuprolide acetate có thể có hiệu quả thu nhỏ khối u còn hạn chế. Tuy nhiên, tỷ lệ cao bệnh ổn định và PFS trung vị 8,5 tháng là có ý nghĩa lâm sàng ở nhóm bệnh tái phát, đã điều trị nhiều trước đó. Những kết quả này gợi ý tác dụng ổn định bệnh hơn là làm giảm kích thước khối u, qua đó có thể mang lại lợi ích về kiểm soát triệu chứng và kiểm soát tiến triển.

Hạn chế của nghiên cứu gồm thiết kế một nhánh, cỡ mẫu nhỏ và thời gian theo dõi ngắn. Ngoài ra, kết quả có thể bị ảnh hưởng bởi các điều trị nội tiết trước đó và tính dị hợp của khối u. Các nghiên cứu tương lai có thể xem xét chiến lược dựa trên dấu ấn sinh học để xác định nhóm bệnh nhân có khả năng hưởng lợi nhiều nhất từ ức chế thụ thể androgen, kết hợp với các liệu pháp toàn thân khác, hoặc phối hợp với các tác nhân nghiên cứu nhắm vào những con đường phân tử bổ sung.

Kết luận

Thử nghiệm giai đoạn II này cho thấy ức chế thụ thể androgen bằng darolutamide phối hợp với leuprolide acetate và exemestane là an toàn và giúp ổn định bệnh ở bệnh nhân u tế bào hạt buồng trứng тип người trưởng thành tái phát đã tiến triển sau khi dùng thuốc ức chế aromatase. Mặc dù tỷ lệ đáp ứng khách quan thấp và không đạt tiêu chí đánh giá chính, phác đồ vẫn đạt PFS trung vị có ý nghĩa lâm sàng là 8,5 tháng. Các phát hiện này ủng hộ việc tiếp tục khảo sát các chiến lược nhắm vào con đường nội tiết trong AGCT, lý tưởng nhất là trong các thử nghiệm đối chứng quy mô lớn hơn có tích hợp phân tích phân tử để tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân.

Kinh phí và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu này được thực hiện bởi một nhóm hợp tác và không cung cấp thông tin kinh phí cụ thể. Thử nghiệm lâm sàng được đăng ký với mã NCT06169124.

Tài liệu tham khảo

• Hopp EE, Enserro D, Campos S, et al. A phase II study of androgen receptor inhibition by darolutamide in combination with leuprolide acetate and exemestane in recurrent adult-type ovarian granulosa cell tumor. Gynecol Oncol. 2026 Aug 10;212:98-105. PMID: 42574969.
• Silva B, Masciullo V, Boldrini R, et al. Hormonal therapy in granulosa cell tumor: a systematic review and treatment algorithm. Gynecol Oncol. 2023;168(1):18-27.
• Morris RT, Myers S, Landis MD, et al. Androgen receptor expression in ovarian granulosa cell tumors and implications for novel therapies. J Clin Oncol. 2022;40(15_suppl):e16522.