Amitriptyline liều thấp so với CBT-I cho rối loạn giấc ngủ kèm theo: Sự không thua kém về mặt thống kê gặp thực tế lâm sàng

Những điểm nổi bật

• Amitriptyline liều thấp (10-20 mg) đáp ứng các tiêu chí không thua kém so với CBT-I nhóm trong việc giảm mức độ nghiêm trọng của rối loạn giấc ngủ ở bệnh nhân có bệnh lý kèm theo.
• Dù có sự không thua kém về mặt thống kê, CBT-I đạt được tỷ lệ đáp ứng lâm sàng cao hơn đáng kể (58%) so với amitriptyline (41%).
• Amitriptyline liên quan đến gánh nặng tác dụng phụ kháng cholinergic cao hơn và tỷ lệ suy giảm giấc ngủ cao (68%) sau khi ngừng điều trị.
• CBT-I vẫn được khuyến nghị là liệu pháp đầu tiên do có hồ sơ an toàn tốt hơn và lợi ích lâm sàng bền vững hơn.

Thách thức của rối loạn giấc ngủ trong bệnh lý kèm theo

Rối loạn giấc ngủ mãn tính là một vấn đề phổ biến ở bệnh nhân đang đối mặt với các tình trạng y tế phức tạp, bao gồm đau mạn tính, bệnh tim mạch và rối loạn chuyển hóa. Khi rối loạn giấc ngủ kèm theo các bệnh khác, nó thường làm trầm trọng thêm tình trạng chính, ảnh hưởng đến chất lượng cuộc sống và phức tạp hóa quản lý lâm sàng. Mặc dù Liệu pháp Hành vi Nhận thức cho Rối loạn Giấc Ngủ (CBT-I) được công nhận quốc tế là phương pháp điều trị tiêu chuẩn, khả năng tiếp cận của nó thường bị hạn chế bởi thiếu các nhà cung cấp được đào tạo và thời gian cam kết từ bệnh nhân.

Vì vậy, nhiều bác sĩ chuyển sang các can thiệp dược lý ngoài chỉ định. Amitriptyline liều thấp, một chất chống trầm cảm vòng ba, thường được kê đơn vì tính chất gây ngủ, đặc biệt ở bệnh nhân cũng bị đau mạn tính. Tuy nhiên, bằng chứng mạnh mẽ so sánh hiệu quả và an toàn của nó với CBT-I trong dân số có bệnh lý kèm theo đã thưa thớt cho đến nay.

Thiết kế nghiên cứu: Một khung không thua kém đa trung tâm

Nghiên cứu của Rauwerda et al., được công bố trong Sleep (2025), sử dụng thiết kế thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát đa trung tâm không thua kém để đánh giá xem amitriptyline liều thấp có thể là một lựa chọn thay thế khả thi cho CBT-I hay không. Thử nghiệm bao gồm 187 người tham gia được chẩn đoán mắc cả rối loạn giấc ngủ và ít nhất một tình trạng y tế mãn tính.

Người tham gia được ngẫu nhiên phân vào hai nhóm:

• Nhóm Amitriptyline (n = 93): Nhận 10-20 mg amitriptyline mỗi ngày trong 12 tuần.
• Nhóm CBT-I (n = 94): Tham gia bảy buổi liệu pháp hành vi nhận thức theo nhóm trong 12 tuần.

Kết quả chính là sự thay đổi trong Chỉ số Mức Độ Nghiêm Trọng Rối Loạn Giấc Ngủ (ISI) tại thời điểm 12 tuần. Các nhà nghiên cứu xác định biên độ không thua kém là bốn điểm trên ISI—một ngưỡng được mô tả là ‘rộng rãi’ bởi các tác giả, nghĩa là nếu sự chênh lệch giữa hai phương pháp điều trị nhỏ hơn bốn điểm, amitriptyline sẽ được coi là không thua kém.

Kết quả chính: Thành công thống kê so với sự vượt trội lâm sàng

Các kết quả đưa ra một bức tranh tinh tế về hiệu quả điều trị. Tại 12 tuần, sự chênh lệch trung bình trong điểm số ISI giữa hai nhóm là 1.1 điểm (KTC 95% = -0.5 đến 2.8). Vì giới hạn trên của khoảng tin cậy (2.8) không vượt quá biên độ không thua kém đã xác định trước, amitriptyline được phân loại là không thua kém CBT-I về mặt thống kê.

Tuy nhiên, các kết quả phụ kể một câu chuyện khác về tác động lâm sàng. Một đáp ứng lâm sàng—được định nghĩa là giảm ít nhất tám điểm trên ISI—được đạt được bởi 58% nhóm CBT-I so với chỉ 41% nhóm amitriptyline (p = .02). Điều này cho thấy rằng mặc dù cả hai phương pháp điều trị đều cải thiện giấc ngủ, CBT-I có khả năng cao hơn trong việc tạo ra sự cải thiện có ý nghĩa đối với tình trạng của bệnh nhân.

Hồ sơ an toàn và dung nạp

An toàn là một yếu tố quan trọng cần cân nhắc ở bệnh nhân có bệnh lý kèm theo, những người có thể đang dùng nhiều loại thuốc. Thử nghiệm đã làm nổi bật sự khác biệt đáng kể trong hồ sơ tác dụng phụ của hai can thiệp. Người tham gia trong nhóm amitriptyline báo cáo nhiều tác dụng phụ hơn đáng kể (p < .001), chủ yếu là tác dụng phụ kháng cholinergic, như miệng khô, chóng mặt và buồn ngủ ban ngày.

Trái lại, nhóm CBT-I báo cáo ít sự kiện bất lợi hơn, thường liên quan đến các thành phần hạn chế giấc ngủ tạm thời của liệu pháp. Đối với các bác sĩ, sự phân kỳ này trong hồ sơ an toàn là một yếu tố quan trọng trong việc lựa chọn điều trị, đặc biệt là đối với bệnh nhân cao tuổi hoặc những người có tình trạng nhạy cảm với tác dụng phụ kháng cholinergic.

Khoảng cách bền vững: Điều gì xảy ra sau khi điều trị?

Một trong những phát hiện đáng chú ý nhất của nghiên cứu là kết quả sau khi ngừng điều trị. Trong số những người tham gia ngừng dùng amitriptyline sau 12 tuần, 68% báo cáo giấc ngủ xấu đi. Mặc dù sự xấu đi này là tạm thời đối với 12% bệnh nhân, tỷ lệ tái phát cao cho thấy lợi ích của amitriptyline chủ yếu phụ thuộc vào việc tiếp tục sử dụng thuốc.

CBT-I, tập trung vào việc thu nhận kỹ năng và tái cấu trúc nhận thức, truyền thống cung cấp kết quả bền vững hơn vì bệnh nhân học cách quản lý chu kỳ giấc ngủ độc lập với các chất bên ngoài. Nghiên cứu này củng cố quan niệm rằng các can thiệp dược lý cho rối loạn giấc ngủ có thể cung cấp giải pháp ‘nhanh chóng’ nhưng thiếu tính bền vững lâu dài của sự thay đổi hành vi.

Bình luận chuyên gia: Điều hướng các cân nhắc lâm sàng

Nhãn ‘không thua kém’ cho amitriptyline phải được hiểu một cách cẩn thận. Các chuyên gia về y học giấc ngủ chỉ ra rằng việc chọn biên độ không thua kém bốn điểm là tương đối rộng. Trong thực tế lâm sàng, sự chênh lệch gần ba điểm trên ISI (giới hạn trên của khoảng tin cậy) có thể là sự khác biệt giữa rối loạn giấc ngủ dưới ngưỡng và rối loạn giấc ngủ lâm sàng trung bình.

Các bác sĩ nên xem amitriptyline liều thấp không phải là thay thế cho CBT-I, mà là một lựa chọn thứ yếu. Nó có thể được xem xét khi CBT-I không có sẵn, khi bệnh nhân đã thất bại trong liệu pháp hành vi, hoặc khi bệnh nhân có tình trạng đồng mắc—như đau thần kinh ngoại biên—có thể cũng được hưởng lợi từ các chất chống trầm cảm vòng ba. Tuy nhiên, tỷ lệ tái phát cao sau khi ngừng dùng thuốc và gánh nặng tác dụng phụ khiến nó không phải là giải pháp lý tưởng trong dài hạn.

Kết luận: Tại sao CBT-I vẫn là lựa chọn hàng đầu

Nghiên cứu của Rauwerda et al. cung cấp dữ liệu quý giá về việc sử dụng không theo chỉ định của amitriptyline. Mặc dù thuốc kỹ thuật đáp ứng các tiêu chí thống kê không thua kém, dữ liệu tổng thể của nghiên cứu ủng hộ CBT-I trong nhiều lĩnh vực: tỷ lệ đáp ứng lâm sàng cao hơn, hồ sơ an toàn tốt hơn và tính bền vững của hiệu quả cao hơn.

Đối với bệnh nhân có bệnh lý kèm theo, ưu tiên vẫn là đảm bảo tiếp cận CBT-I. Nếu sử dụng amitriptyline, bệnh nhân phải được thông báo đầy đủ về khả năng tác dụng phụ kháng cholinergic và khả năng cao rằng các vấn đề về giấc ngủ sẽ trở lại một khi ngừng thuốc.

Quỹ tài trợ và đăng ký

Nghiên cứu là một thử nghiệm ngẫu nhiên kiểm soát đa trung tâm. Chi tiết về tài trợ có thể tìm thấy trong bản công bố gốc. Tham khảo: Sleep. 2025 Dec 11;48(12):zsaf176. doi: 10.1093/sleep/zsaf176.

Tham khảo

1. Rauwerda N, van Straten A, et al. Low-dose amitriptyline versus cognitive behavioral therapy for insomnia in patients with medical comorbidity: results of a randomized controlled multicenter non-inferiority trial. Sleep. 2025;48(12):zsaf176.

2. Qaseem A, et al. Management of Chronic Insomnia Disorder in Adults: A Clinical Practice Guideline From the American College of Physicians. Ann Intern Med. 2016;165(2):125-133.

3. Riemann D, et al. European guideline for the diagnosis and treatment of insomnia. J Sleep Res. 2017;26(6):675-700.