Những điểm nổi bật
Aficamten đơn trị liệu đã chứng minh khả năng giảm cả gradient LVOT khi nghỉ ngơi và sau thao tác Valsalva hiệu quả hơn so với metoprolol.
Có sự tái tạo tim ngược đáng kể với aficamten, bao gồm giảm chỉ số thể tích buồng tim trái và độ dày thành tối đa.
Các chỉ số chức năng tâm thu, như tỷ lệ E/e’, cải thiện đáng kể hơn với aficamten so với beta-blocker tiêu chuẩn hiện tại.
Điều trị bằng aficamten dẫn đến sự giải quyết đáng chú ý của sự di chuyển phía trước của van hai lá trong tâm thu và giảm mức độ nghiêm trọng của trào ngược van hai lá.
Lời mở đầu: Một kỷ nguyên mới trong quản lý HCM
HCM (bệnh cơ tim phì đại) là bệnh tim di truyền phổ biến nhất, đặc trưng bởi sự phì đại cơ tim không thể giải thích hoàn toàn bằng các điều kiện tải. Trong dạng chẹn (oHCM), thành vách dày lên gây cản trở vật lý cho dòng máu rời khỏi buồng tim trái, dẫn đến các triệu chứng nặng nề như khó thở, đau ngực và không toleran vận động. Trong nhiều thập kỷ, quản lý dược lý của oHCM đã dựa vào các beta-blocker không giãn mạch, như metoprolol, và các chất ức chế kênh canxi. Các chất này tập trung vào việc làm chậm nhịp tim và giảm lực co bóp để giảm gradient. Tuy nhiên, chúng không nhắm vào bệnh lý phân tử cơ bản của bệnh.
Sự xuất hiện của các chất ức chế myosin tim đánh dấu một sự thay đổi trong quan điểm. Sau thành công của mavacamten, aficamten—một chất ức chế myosin tim chọn lọc thế hệ tiếp theo—đã bước vào lĩnh vực lâm sàng. Mặc dù thử nghiệm SEQUOIA-HCM đã xác nhận hiệu quả của aficamten so với giả dược, nghiên cứu MAPLE-HCM cung cấp so sánh trực tiếp đầu tiên với liệu pháp đầu tiên lâu đời, metoprolol.
Thiết kế nghiên cứu MAPLE-HCM
MAPLE-HCM (Metoprolol vs Aficamten trong Bệnh nhân có Chẹn LVOT trên Khả năng Tập luyện trong HCM) là một nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi. Nó tuyển dụng 175 người tham gia với độ tuổi trung bình là 58 tuổi. Dân số có triệu chứng (lớp NYHA II hoặc III) với chẹn LVOT đáng kể, được xác định bằng gradient nghỉ ngơi ít nhất 30 mm Hg hoặc gradient Valsalva ít nhất 50 mm Hg, và phần trăm tống máu buồng tim trái (LVEF) được bảo tồn ít nhất 55%.
Các đối tượng được ngẫu nhiên hóa để nhận aficamten (bắt đầu từ 5 mg, điều chỉnh liều lên đến 20 mg dựa trên giám sát siêu âm tim) hoặc metoprolol succinate (bắt đầu từ 50 mg, điều chỉnh liều lên đến 200 mg). Thời gian nghiên cứu là 24 tuần, với siêu âm tim liên tục được sử dụng để đánh giá các thay đổi về cấu trúc tim, huyết động và chức năng van.
Kết quả siêu âm tim toàn diện
Cải thiện huyết động: Các gradient LVOT
Mục tiêu huyết động chính trong oHCM là giảm gradient LVOT. Sau 24 tuần, aficamten đã chứng minh khả năng giảm đáng kể so với metoprolol. Sự chênh lệch trung bình về gradient LVOT-G khi nghỉ ngơi là -30 mm Hg (KTC 95%: -37 đến -23 mm Hg; P < 0.001), và sự chênh lệch về gradient LVOT-G sau thao tác Valsalva là -35 mm Hg (KTC 95%: -44 đến -26 mm Hg; P < 0.001). Dữ liệu này cho thấy aficamten có khả năng giảm đáng kể sự cản trở cơ học định nghĩa trạng thái bệnh.
Tái tạo cấu trúc: Các thay đổi buồng tim trái và thất
Một trong những phát hiện đáng chú ý nhất của nghiên cứu MAPLE-HCM là bằng chứng về tái tạo tim ngược. Chỉ số thể tích buồng tim trái (LAVI) là một chỉ số quan trọng của áp lực điền đầy buồng tim trái mạn tính và có liên quan mạnh mẽ với nguy cơ phát triển rung nhĩ và suy tim. Bệnh nhân được điều trị bằng aficamten đã thấy giảm LAVI -7.0 mL/m2 so với nhóm dùng metoprolol (P < 0.001).
Ngoài ra, độ dày thành tối đa (MWT) giảm 1.0 mm trong nhóm aficamten so với nhóm metoprolol (P = 0.02). Mặc dù thay đổi 1 mm có vẻ nhỏ, nó đại diện cho một sự thay đổi cấu trúc đáng kể trong vòng 24 tuần, cho thấy ức chế myosin có thể thay đổi tiến trình tự nhiên của sự phì đại cơ tim.
Chức năng van: Trào ngược van hai lá và SAM
Tác động Venturi do dòng chảy tốc độ cao qua LVOT hẹp thường kéo các lá van hai lá về phía vách ngăn—hiện tượng được gọi là sự di chuyển phía trước của van hai lá trong tâm thu (SAM). Điều này dẫn đến cả tăng cản trở và trào ngược van hai lá (MR) đáng kể. Điều trị bằng aficamten đã dẫn đến sự giảm đáng kể cả SAM và MR sau 24 tuần. Bằng cách giải quyết sự co bóp quá mức ở cấp độ sarcomere, aficamten ổn định môi trường huyết động, từ đó cải thiện chức năng van.
An toàn và xem xét sinh lý: Sự đánh đổi của LVEF
Là một chất ức chế myosin tim, aficamten hoạt động bằng cách giảm số lượng cầu nối hoạt động giữa actin và myosin. Điều này tự nhiên giảm lực co bóp. Trong MAPLE-HCM, liệu pháp aficamten đã dẫn đến sự giảm nhẹ LVEF (-4% so với metoprolol). Ngoài ra, ứng suất dọc toàn cầu tuyệt đối (GLS) và ứng suất vòng toàn cầu giảm. Tuy nhiên, cần lưu ý rằng không có sự thay đổi đáng kể về lưu lượng tim khi nghỉ ngơi giữa các nhóm. Điều này cho thấy sự giảm LVEF phản ánh cơ chế tác động của thuốc—chuẩn hóa trạng thái hyperdynamic—thay vì gây suy tim lâm sàng, miễn là LVEF vẫn nằm trong phạm vi an toàn.
Những ý nghĩa lâm sàng và bình luận chuyên gia
Kết quả của MAPLE-HCM thách thức sự thống trị lâu dài của beta-blocker như liệu pháp bắt buộc đầu tiên cho oHCM. Các bác sĩ lâm sàng thường chọn metoprolol vì sự quen thuộc và giá thành thấp, nhưng nó thường không cung cấp đủ sự giảm gradient hoặc ngăn chặn tiến trình cấu trúc. Hiệu suất vượt trội của aficamten trong hầu hết các chỉ số siêu âm tim—huyết động, tái tạo, và chức năng tâm thu—đặt nó ở vị trí có thể là lựa chọn đầu tiên tốt hơn cho bệnh nhân có triệu chứng.
Đồng thuận chuyên gia cho rằng mặc dù beta-blocker vẫn hữu ích trong việc kiểm soát nhịp tim, chúng có thể bị gạt sang vai trò hỗ trợ ở bệnh nhân cần giảm gradient mạnh mẽ hơn. Sự tái tạo thuận lợi được nhìn thấy với aficamten, đặc biệt là giảm kích thước buồng tim trái, có thể mang lại lợi ích lâu dài trong việc giảm gánh nặng của rung nhĩ, mặc dù các nghiên cứu kết quả dài hạn hơn là cần thiết để xác nhận điều này.
Kết luận
Nghiên cứu MAPLE-HCM cung cấp bằng chứng vững chắc rằng aficamten đơn trị liệu vượt trội so với metoprolol trong việc cải thiện hồ sơ siêu âm tim của bệnh nhân HCM chẹn có triệu chứng. Bằng cách giảm đáng kể các gradient LVOT, giảm thể tích buồng tim trái và cải thiện chức năng tâm thu, aficamten giải quyết hiệu quả hơn các khía cạnh đa dạng của bệnh lý so với ức chế beta truyền thống. Mặc dù cần theo dõi cẩn thận LVEF, hồ sơ tổng thể của aficamten cho thấy nó sẽ đóng vai trò trung tâm trong tương lai của việc chăm sóc HCM.
Quỹ tài trợ và Đăng ký thử nghiệm
Nghiên cứu này được tài trợ bởi Cytokinetics, Inc. Số đăng ký ClinicalTrials.gov: NCT05767346.
Tài liệu tham khảo
1. Hegde SM, Wang X, Garcia-Pavia P, et al. Hiệu quả của Aficamten so với Metoprolol trên các chỉ số siêu âm tim trong HCM chẹn có triệu chứng: MAPLE-HCM. J Am Coll Cardiol. 2025 Dec 16;86(24):2452-2467. doi: 10.1016/j.jacc.2025.08.022.
2. Maron MS, Hellawell JL, Lucove JC, et al. Aficamten cho HCM chẹn có triệu chứng: Kết quả 3 năm từ giai đoạn mở rộng không giả dược REDWOOD-HCM. JACC Heart Fail. 2024.
3. Maron BJ, Desai MY, Nishimura RA, et al. Quản lý HCM: Đánh giá tình hình hiện tại của JACC. J Am Coll Cardiol. 2022;79(4):390-414.