Điểm nổi bật
- AD109, phối hợp cố định đường uống giữa aroxybutynin 2,5 mg và atomoxetine 75 mg, nhắm đến rối loạn chức năng thần kinh-cơ trong ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ (Obstructive Sleep Apnea, OSA).
- Thử nghiệm SynAIRgy là nghiên cứu pha 3 ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, trên 646 người lớn mắc OSA mức độ nhẹ đến nặng không dung nạp liệu pháp áp lực đường thở dương (Positive Airway Pressure, PAP).
- AD109 làm giảm đáng kể chỉ số ngưng thở – giảm thở (Apnea-Hypopnea Index, AHI) và cải thiện các chỉ số oxy hóa sau 26 tuần so với giả dược.
- Tác dụng không mong muốn xuất hiện nhiều hơn với AD109 nhưng chủ yếu là các triệu chứng nhẹ như khô miệng, buồn nôn, mất ngủ và tiểu khó khởi phát; không ghi nhận mối lo ngại an toàn nghiêm trọng liên quan đến điều trị.
Bối cảnh nghiên cứu và gánh nặng bệnh tật
Ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ (Obstructive Sleep Apnea, OSA) là một rối loạn giấc ngủ có tỷ lệ hiện mắc rất cao, đặc trưng bởi tình trạng tắc nghẽn tái diễn của đường thở trên trong khi ngủ, dẫn đến thiếu oxy xen kẽ, giấc ngủ bị phân mảnh và mệt mỏi quá mức vào ban ngày. OSA làm tăng đáng kể nguy cơ bệnh tim mạch, suy giảm nhận thức thần kinh, rối loạn chuyển hóa và tử vong. Liệu pháp tiêu chuẩn vàng hiện nay, tức liệu pháp áp lực đường thở dương (Positive Airway Pressure, PAP), có hiệu quả trong việc giảm xẹp đường thở nhưng bị hạn chế rộng rãi do người bệnh tuân thủ thấp và khó dung nạp. Khoảng 30–50% người bệnh OSA không thể duy trì PAP do khó chịu, sợ không gian kín hoặc bất tiện. Nhu cầu lâm sàng chưa được đáp ứng này đã thúc đẩy việc tìm kiếm các phương thức điều trị thay thế, bao gồm các thuốc nhắm vào kiểm soát thần kinh-cơ của đường thở trên.
AD109, phối hợp cố định đường uống giữa aroxybutynin—một chất đối kháng thụ thể muscarinic—và atomoxetine—một thuốc ức chế tái hấp thu norepinephrine—được phát triển nhằm tăng trương lực cơ đường thở trên trong khi ngủ. Các nghiên cứu cơ chế trước đó cho thấy điều biến kiểm soát thần kinh-cơ của đường thở trên có thể làm giảm tính xẹp của đường thở. Tuy nhiên, vẫn còn thiếu bằng chứng lâm sàng vững chắc từ các thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên quy mô lớn.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm SynAIRgy là một thử nghiệm lâm sàng pha 3 kéo dài 26 tuần, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, đa trung tâm, được tiến hành tại 69 cơ sở. Nghiên cứu tuyển chọn 646 người tham gia trưởng thành mắc OSA mức độ nhẹ đến nặng (AHI ban đầu trung vị 19,6 sự kiện/giờ), tất cả đều không dung nạp hoặc từ chối PAP. Quần thể nghiên cứu có tính đa dạng với tuổi trung vị 58, phân bố giới tính tương đương (49,3% nữ) và chỉ số khối cơ thể (Body Mass Index, BMI) trung vị 32,4 kg/m².
Người tham gia được phân ngẫu nhiên để dùng AD109 (2,5 mg aroxybutynin phối hợp với 75 mg atomoxetine) hoặc giả dược, uống một lần mỗi ngày trong 26 tuần. Tiêu chí đánh giá hiệu quả chính là mức thay đổi của AHI từ ban đầu đến tuần 26. Các tiêu chí đánh giá phụ bao gồm chỉ số giảm bão hòa oxy (Oxygen Desaturation Index, ODI), gánh nặng thiếu oxy (Hypoxic Burden, HB), điểm T của miền Mệt mỏi và Rối loạn giấc ngủ thuộc Hệ thống Thông tin Kết quả Tự báo cáo của Bệnh nhân (Patient-Reported Outcomes Measurement Information System, PROMIS), và tỷ lệ người tham gia đạt mức giảm AHI ≥50%.
Kết quả chính
Kết quả hiệu quả
Tại tuần 26, AD109 cho thấy cải thiện có ý nghĩa thống kê về AHI so với giả dược. Chênh lệch điều trị trung bình là -4,0 sự kiện/giờ (khoảng tin cậy 95% [CI], -6,4 đến -1,6; P=0,001), tương ứng với mức giảm ước tính theo mô hình là 44,1% so với 17,6% ở nhóm giả dược (P<0,0001). Mức giảm AHI này được ghi nhận trên toàn phổ mức độ nặng của OSA (từ nhẹ đến nặng) và ở nhóm không thể dung nạp liệu pháp PAP tiêu chuẩn.
AD109 cũng cho thấy cải thiện đáng kể về oxy hóa. Chỉ số giảm bão hòa oxy (ODI) và gánh nặng thiếu oxy (mức phơi nhiễm tích lũy với thiếu oxy trong khi ngủ) đều giảm theo hướng có lợi, cho thấy oxy hóa về đêm được cải thiện. Tuy nhiên, điểm PROMIS-Fatigue không khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm, gợi ý rằng việc cải thiện triệu chứng mệt mỏi ban ngày có thể cần được nghiên cứu thêm hoặc cần thời gian điều trị dài hơn.
An toàn và khả năng dung nạp
Tác dụng không mong muốn dẫn đến ngừng điều trị xảy ra ở 21,2% người tham gia dùng AD109 so với 3,1% ở nhóm giả dược. Các tác dụng phụ thường gặp nhất được báo cáo là khô miệng, buồn nôn, mất ngủ và tiểu khó khởi phát. Đáng chú ý, không có tác dụng không mong muốn nghiêm trọng liên quan đến điều trị nào được báo cáo, cho thấy hồ sơ an toàn chấp nhận được. Các tác dụng không mong muốn nhìn chung phù hợp với tác động dược lý đã biết của các thuốc thành phần. Do điều trị OSA mang tính mạn tính, khả năng dung nạp sẽ là một yếu tố quan trọng cần được bác sĩ lâm sàng cân nhắc.
Bình luận chuyên gia
Thử nghiệm SynAIRgy đã lấp đầy một khoảng trống quan trọng trong điều trị OSA bằng cách cung cấp bằng chứng chất lượng cao cho một lựa chọn điều trị bằng thuốc không phải PAP, qua đó giải quyết thách thức lớn là không dung nạp PAP. Cơ sở cơ chế của việc phối hợp một chất đối kháng muscarinic với một thuốc ức chế tái hấp thu norepinephrine là nhằm tăng trương lực cơ đường thở trên trong khi ngủ, từ đó làm giảm tính xẹp của đường thở. Các kết quả này phù hợp với những khái niệm đang nổi lên rằng kiểm soát thần kinh vận động là một mục tiêu điều trị khả thi cho OSA, bên cạnh các liệu pháp cơ học truyền thống.
Các hạn chế bao gồm mức giảm tuyệt đối AHI tương đối vừa phải; mặc dù chặt chẽ về mặt thống kê, mức giảm này có thể chưa bình thường hóa hoàn toàn rối loạn hô hấp ở các trường hợp OSA nặng. Việc không ghi nhận cải thiện mệt mỏi có ý nghĩa đặt ra câu hỏi về mức độ chuyển dịch từ cải thiện sinh lý sang cải thiện triệu chứng lâm sàng. Nghiên cứu tương lai có thể xem xét tối ưu hóa liều dùng, phối hợp với các phương thức khác, hoặc xác định các phân nhóm người bệnh có khả năng hưởng lợi cao nhất dựa trên phân tích endotype.
Kết luận
AD109, phối hợp đường uống giữa aroxybutynin và atomoxetine, đã chứng minh khả năng giảm đáng kể tắc nghẽn đường thở và cải thiện oxy hóa ở người bệnh ngưng thở tắc nghẽn khi ngủ mức độ nhẹ đến nặng không thể hoặc không muốn sử dụng liệu pháp PAP. Điều trị này nhìn chung dung nạp tốt, với các tác dụng phụ có thể kiểm soát. AD109 là một lựa chọn điều trị thay thế đầy hứa hẹn, mở rộng kho vũ khí điều trị OSA, đặc biệt cho nhóm người bệnh không dung nạp PAP. Cần có thêm các nghiên cứu hậu mãi và trong thực hành thực tế để đánh giá hiệu quả dài hạn, lợi ích về chất lượng cuộc sống và khả năng tích hợp vào thực hành lâm sàng.
Hỗ trợ tài chính và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm SynAIRgy được hỗ trợ bởi các nhà tài trợ tham gia vào quá trình phát triển thuốc và được tiến hành tại nhiều trung tâm quốc tế. Thử nghiệm được đăng ký trên ClinicalTrials.gov với mã số NCT05813275.
Tài liệu tham khảo
1. Strollo PJ, Farkas R, Taranto-Montemurro L, et al. Aroxybutynin and atomoxetine (AD109) for obstructive sleep apnea: a randomized phase 3 trial (SynAIRgy). Am J Respir Crit Care Med. 2026 Jul 1;212(7):1569-1584. PMID: 42148495.
2. Eckert DJ, White DP, Jordan AS, Malhotra A, Wellman A. Defining phenotypic causes of obstructive sleep apnea. Identification of novel therapeutic targets. Am J Respir Crit Care Med. 2013 Apr 15;188(8):996-1004.
3. Kapur VK, Auckley DH, Chowdhuri S, et al. Clinical Practice Guideline for Diagnostic Testing for Adult Obstructive Sleep Apnea: An American Academy of Sleep Medicine Clinical Practice Guideline. J Clin Sleep Med. 2017 Mar 15;13(3):479-504.