Nền tảng
Người sống với bệnh tâm phân liệt thường cần phải dùng thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai để kiểm soát các triệu chứng như ảo giác, hoang tưởng và suy nghĩ không có tổ chức. Những loại thuốc này có thể rất hiệu quả đối với sức khỏe tâm thần, nhưng chúng cũng được biết là tăng nguy cơ tăng cân, đường huyết cao, đề kháng insulin và cuối cùng là đái tháo đường tuýp 2. Đối với những bệnh nhân đã mắc tiền đái tháo đường và béo phì, gánh nặng chuyển hóa này có thể trở thành vấn đề sức khỏe lớn trong dài hạn.
Semaglutide là một chất đối kháng thụ thể peptit giống glucagon-1, hoặc chất đối kháng thụ thể GLP-1, ban đầu được phát triển để điều trị đái tháo đường tuýp 2 và sau đó được sử dụng rộng rãi để quản lý béo phì. Nó giúp hạ đường huyết, giảm cảm giác đói và thường dẫn đến giảm cân có ý nghĩa. Vì tăng cân và rối loạn chuyển hóa là phổ biến ở người được điều trị bằng thuốc chống loạn thần, các nhà nghiên cứu đã quan tâm xem semaglutide có thể giúp đỡ nhóm bệnh nhân tâm thần có nguy cơ cao này hay không.
Thử nghiệm HISTORI được thiết kế để kiểm tra xem semaglutide có thể cải thiện độ nhạy cảm với insulin, giảm đề kháng insulin và hỗ trợ chức năng tế bào β ở người trưởng thành bị thừa cân hoặc béo phì mắc bệnh tâm phân liệt và tiền đái tháo đường đang nhận thuốc chống loạn thần thế hệ thứ hai hay không.
Thiết kế nghiên cứu
Đây là một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược, mù đôi kéo dài 30 tuần. Tổng cộng 154 người tham gia được chỉ định nhận semaglutide 1,0 mg mỗi tuần một lần hoặc giả dược, với 77 người tham gia trong mỗi nhóm. Hầu hết người tham gia đã hoàn thành nghiên cứu: 141 cá nhân, hoặc 91,5%, đã hoàn thành toàn bộ thời gian thử nghiệm.
Người tham gia là người trưởng thành mắc bệnh tâm phân liệt, thừa cân hoặc béo phì và tiền đái tháo đường. Tại thời điểm cơ sở và cuối nghiên cứu, các nhà nghiên cứu đã đo đường huyết lúc đói, insulin lúc đói, C-peptide và cân nặng. Họ cũng tính toán các chỉ số tiêu chuẩn về điều hòa đường huyết và tác động của insulin, bao gồm HOMA2 cho chức năng tế bào β, HOMA2 cho độ nhạy cảm với insulin và HOMA cho đề kháng insulin. Các chỉ số này thường được sử dụng để ước lượng khả năng sản xuất insulin của tụy và hiệu quả đáp ứng của cơ thể với nó.
Kết quả chính
Dữ liệu liên quan đến insulin đầy đủ có sẵn cho 131 người tham gia. So với giả dược, semaglutide đã mang lại lợi ích chuyển hóa rõ ràng. Đường huyết lúc đói giảm 0,87 mmol/L, với khoảng tin cậy 95% từ -1,15 đến -0,59 và giá trị P nhỏ hơn 0,001. Điều này cho thấy sự giảm đường huyết một cách mạnh mẽ và có ý nghĩa thống kê.
Semaglutide cũng cải thiện độ nhạy cảm với insulin, có nghĩa là cơ thể có khả năng sử dụng insulin hiệu quả hơn. Chỉ số độ nhạy cảm với insulin HOMA2 cải thiện đáng kể, với ước lượng 8,60 và khoảng tin cậy 95% từ 5,82 đến 13,65; P = 0,001. Song song đó, đề kháng insulin giảm, với chỉ số HOMA là -0,69 và khoảng tin cậy 95% từ -1,00 đến -0,20; P = 0,006. Về mặt thực tế, điều này cho thấy cơ thể trở nên ít đề kháng hơn với tác dụng của insulin, điều này quan trọng để giảm nguy cơ tiến triển từ tiền đái tháo đường sang đái tháo đường tuýp 2.
Người tham gia dùng semaglutide giảm trung bình 9,2 kg, đây là một lượng cân nặng có ý nghĩa lâm sàng trong 30 tuần. Phân tích trung gian thống kê cho thấy việc giảm cân này phần nào giải thích cho sự cải thiện độ nhạy cảm với insulin và đề kháng insulin.换言之，该药物的代谢益处不仅归因于直接的血糖相关效应，还与其产生的体重减轻有关。
研究并未发现β细胞功能总体上有统计学意义上的变化。HOMA2 β细胞功能测量值有轻微上升趋势，估计值为8.10，但未达到显著性（P = 0.19）。同样，空腹胰岛素和C肽显示出无显著性的下降趋势。这些结果表明，semaglutide主要改善了身体对胰岛素的利用，而不是在研究期间明显增加胰腺的胰岛素生产能力。
研究结果的意义
HISTORI试验提供了令人鼓舞的证据，表明semaglutide可能对服用抗精神病药物的精神障碍患者有益，而不仅仅是在常规糖尿病护理中。关键的临床信息是，semaglutide改善了血糖控制和胰岛素作用，同时还在心血管代谢风险极高的人群中产生了显著的体重减轻。
这很重要，因为与抗精神病药物相关的体重增加往往难以管理。生活方式措施如饮食和锻炼仍然至关重要，但当精神症状、药物副作用或社会挑战干扰时，这些措施可能难以持续。因此，能够帮助逆转部分代谢损害的药物可能是护理的重要补充。
值得注意的是，其益处不仅限于体重减轻。中介分析显示，体重减少解释了部分但不是全部的胰岛素敏感性和胰岛素抵抗的改善。这表明semaglutide可能具有额外的直接代谢效应，这与其已知的食欲调节、胃排空和葡萄糖依赖性胰岛素通路的作用一致。
临床背景
第二代抗精神病药物，有时称为非典型抗精神病药物，常用于治疗精神分裂症及相关疾病。虽然这些药物的代谢风险各不相同，但许多药物会导致食欲增加、体重增加和葡萄糖调节受损。随着时间的推移，这可能会增加前驱糖尿病、2型糖尿病、血脂异常和心血管疾病的风险。
对于临床医生而言，这些发现支持对精神疾病患者进行更密切的代谢监测，并强调在检测到体重增加或血糖水平升高时早期干预的重要性。对于那些肥胖和前驱糖尿病且仅靠生活方式方法无法取得满意效果的患者，semaglutide可能是一个选择。
然而，治疗决定应始终个体化。semaglutide可能导致胃肠道副作用，如恶心、呕吐、便秘和腹泻。它并不适合所有人。患者需要评估禁忌症，考虑药物获取和成本，并协调精神科和初级保健或内分泌团队之间的合作。
优势和局限性
试验的主要优势在于其随机、双盲、安慰剂对照设计，有助于减少偏差并使结果更加可靠。研究还关注了一个在代谢试验中经常被忽视的临床重要群体：接受抗精神病药物治疗的精神分裂症患者。
同时，研究也存在局限性。研究持续时间为30周，足以检测有意义的短期代谢变化，但不足以了解长期效益是否持久或是否能减少糖尿病和心血管事件的发生率。样本量适中，详细胰岛素数据的可用参与者少于整个随机队列。此外，试验使用替代代谢标志物而非直接测量如钳夹研究来评估胰岛素敏感性。
实践意义
对于患有精神分裂症、前驱糖尿病和肥胖症的患者，代谢风险应被视为整体护理的核心部分，而不仅仅是次要问题。HISTORI试验表明，semaglutide可以成为减少体重和改善胰岛素相关指标的有效工具。
在实践中，这意味着当标准生活方式咨询不足且精神治疗相对稳定时，临床医生可能希望考虑GLP-1受体激动剂。仔细随访对于监测体重、血糖、胃肠道耐受性、营养状况以及对精神和代谢治疗的依从性至关重要。
由于精神分裂症是一种慢性病，抗精神病药物治疗通常需要长期维持，因此寻找减少治疗相关代谢并发症的方法非常相关。能够同时保持心理健康和改善身体健康的方法可以对生活质量及长期预后产生重大影响。
结论
在这项为期30周的随机试验中，semaglutide显著改善了胰岛素敏感性，降低了胰岛素抵抗，减少了空腹血糖，并导致精神分裂症、前驱糖尿病和肥胖症成人患者在服用第二代抗精神病药物时显著减重。体重减轻部分介导了代谢改善，而β细胞功能则基本保持不变。
这些发现表明，semaglutide可能是解决高危人群抗精神病药物相关代谢功能障碍的一种有前景的策略。更大规模和更长时间的研究将有助于确定这些益处是否能转化为糖尿病、心血管疾病和其他长期并发症的减少。
参考文献
Ganeshalingam AA, Uhrenholt N, Arnfred S, Gæde P, Pedersen AK, Bilenberg N, Frystyk J. Semaglutide Effects on Insulin Sensitivity and β-Cell Function in Patients With Schizophrenia, Prediabetes, and Obesity Treated With Second-Generation Antipsychotics: Findings From the HISTORI Trial, a 30-Week Randomized, Placebo-Controlled Trial With Semaglutide 1.0 mg Weekly. Diabetes Care. 2026 May 1;49(5):800-807. PMID: 41778920.