Hiệu quả lâu dài và độ an toàn của Avutometinib kết hợp với Defactinib trong điều trị ung thư buồng trứng thể tuyến thanh dịch độ thấp tái phát: Phân tích dựa trên theo dõi 2 năm từ nghiên cứu ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201

Điểm nổi bật

• Dữ liệu theo dõi 2 năm từ thử nghiệm ENGOT-OV60/GOG-3052 cho thấy hiệu quả bền vững của avutometinib dạng RAF/MEK clamp kết hợp với chất ức chế FAK defactinib trong ung thư biểu mô thanh dịch buồng trứng độ thấp tái phát (LGSOC).
• Nhóm bệnh nhân mang đột biến KRAS có thời gian đáp ứng (DOR) dài hơn (31,1 tháng) và thời gian sống không tiến triển (PFS) tốt hơn (19,6 tháng) so với nhóm bệnh nhân KRAS hoang dại.
• Liệu pháp phối hợp có hồ sơ an toàn chấp nhận được, với các biến cố bất lợi độ ≥3 có thể kiểm soát được và không ghi nhận tử vong liên quan điều trị trong quá trình theo dõi kéo dài.

Bối cảnh nghiên cứu

Ung thư biểu mô thanh dịch buồng trứng độ thấp (LGSOC) là một phân nhóm riêng biệt, tương đối hiếm gặp của ung thư buồng trứng, đặc trưng bởi tiến triển chậm nhưng kháng hóa trị. Khác với ung thư biểu mô thanh dịch buồng trứng độ cao, LGSOC thường đáp ứng hạn chế với hóa trị platinum truyền thống, dẫn đến nhu cầu chưa được đáp ứng đáng kể đối với các liệu pháp nhắm trúng đích hiệu quả. Khoảng 30–40% trường hợp LGSOC có đột biến hoạt hóa ở gen KRAS, thúc đẩy sự phát triển khối u thông qua con đường tín hiệu MAPK. Vì vậy, các chiến lược điều trị nhắm vào con đường này có tiềm năng cải thiện kết cục ở bệnh nhân bệnh tái phát. Avutometinib là chất ức chế RAF/MEK clamp thế hệ mới, được thiết kế để phá vỡ tín hiệu MAPK bất thường, trong khi defactinib là chất ức chế focal adhesion kinase (FAK), điều hòa vi môi trường khối u và sự sống còn của tế bào ung thư. Thử nghiệm ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201 ban đầu đã cho thấy hiệu quả đầy hứa hẹn của phối hợp này trong LGSOC tái phát. Báo cáo này cung cấp dữ liệu cập nhật về hiệu quả và an toàn dài hạn sau khoảng 2 năm theo dõi, qua đó làm sâu sắc thêm hiểu biết về lợi ích lâm sàng bền vững và khả năng dung nạp của cách tiếp cận điều trị này ở quần thể bệnh nhân đã được điều trị trước đó nhiều lần.

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201 là một thử nghiệm lâm sàng pha 2 đa trung tâm, tuyển chọn bệnh nhân LGSOC tái phát đã nhận ít nhất một dòng hóa trị platinum trước đó. Tiêu chuẩn đủ điều kiện yêu cầu xác nhận mô bệnh học LGSOC và có tổn thương đo được. Người tham gia được điều trị phối hợp với avutometinib liều 3,2 mg, uống 2 lần mỗi tuần, và defactinib 200 mg, uống 2 lần mỗi ngày. Các tiêu chí đánh giá chính bao gồm thời gian đáp ứng (DOR) và thời gian sống không tiến triển (PFS), được đánh giá theo tiêu chuẩn RECIST. Bệnh nhân được phân tầng theo tình trạng đột biến KRAS để đánh giá sự khác biệt về hiệu quả theo dấu ấn sinh học. Tính an toàn được đánh giá dựa trên tần suất và mức độ nghiêm trọng của các biến cố bất lợi liên quan điều trị, được phân độ theo tiêu chuẩn CTCAE. Phân tích hiện tại báo cáo kết cục sau thời gian theo dõi trung vị 24,9 tháng ở các bệnh nhân vẫn đang tiếp tục điều trị.

Kết quả chính

Tổng cộng 115 bệnh nhân đã nhận điều trị phối hợp, trong đó 58 người mang đột biến KRAS và 57 người thuộc nhóm KRAS hoang dại. DOR trung vị của toàn bộ quần thể là 31,1 tháng (KTC 95%: 14,8 đến không thể đánh giá), với nhóm bệnh nhân đột biến KRAS đạt cùng mức trung vị 31,1 tháng (KTC 95%: 21,2 đến NE), cao hơn đáng kể so với 12,0 tháng (KTC 95%: 5,5 đến NE) ở nhóm KRAS hoang dại. PFS trung vị cũng nghiêng về nhóm đột biến KRAS với 19,6 tháng (KTC 95%: 11,1 đến 36,6), so với 12,7 tháng (KTC 95%: 7,4 đến 12,9) ở nhóm KRAS hoang dại. Những phát hiện này nhấn mạnh lợi ích rõ rệt ở bệnh nhân mang đột biến KRAS, hỗ trợ vai trò của lựa chọn điều trị dựa trên dấu ấn sinh học.

Về an toàn, các biến cố bất lợi liên quan điều trị độ ≥3 thường gặp nhất là tăng creatine phosphokinase (26%), tiêu chảy (8%) và thiếu máu (7%). Nhìn chung, 12% bệnh nhân ngừng điều trị do biến cố bất lợi. Đáng chú ý, không ghi nhận tử vong liên quan điều trị. Các dữ liệu về khả năng dung nạp này cho thấy hồ sơ an toàn chấp nhận được khi sử dụng phối hợp này trong thời gian dài.

Thời gian đáp ứng kéo dài hơn 2 năm ở một quần thể tái phát, kháng hóa trị là một kết cục có ý nghĩa lâm sàng. Mức độ lợi ích ở phân nhóm đột biến KRAS làm nổi bật tiềm năng của liệu pháp cá thể hóa dựa trên dấu ấn sinh học trong LGSOC.

Bình luận của chuyên gia

Dữ liệu từ ENGOT-OV60/GOG-3052 cung cấp bằng chứng thuyết phục cho một hướng điều trị nhắm trúng đích trong LGSOC tái phát, một bệnh cảnh từ lâu đã khó điều trị do kháng hóa trị và thiếu các lựa chọn nhắm trúng đích. Việc sử dụng RAF/MEK clamp (avutometinib) phối hợp với chất ức chế FAK (defactinib) là một chiến lược cơ chế mới nhằm ức chế đồng thời con đường MAPK sinh ung thư chính và các tín hiệu hỗ trợ từ vi môi trường khối u.

Hiệu quả khác biệt theo tình trạng đột biến KRAS phù hợp với cơ sở sinh học cho rằng bệnh nhân mang đột biến hoạt hóa ở trục RAS-RAF-MEK sẽ thu được lợi ích lớn hơn từ ức chế con đường này. Thời gian đáp ứng trung vị dài (>2 năm) được ghi nhận ở nhóm bệnh nhân này là đáng chú ý trong bối cảnh bệnh tái phát và rất ít lựa chọn cứu vãn hiệu quả.

Các tín hiệu an toàn phù hợp với kỳ vọng đối với các chất ức chế kinase nhắm trúng đích, với các tác dụng bất lợi có thể kiểm soát và tỷ lệ ngừng điều trị thấp, cho thấy tính khả thi của điều trị duy trì dài hạn. Tuy nhiên, tăng creatine phosphokinase gợi ý khả năng độc tính trên cơ, do đó cần theo dõi phù hợp.

Các hạn chế bao gồm thiết kế pha 2, không có nhánh đối chứng ngẫu nhiên và chưa có dữ liệu sống còn toàn bộ trưởng thành. Ngoài ra, cần nghiên cứu thêm để hiểu cơ chế kháng thuốc và xác định các phối hợp tiềm năng nhằm tăng cường hiệu quả.

Kết luận

Phân tích theo dõi 2 năm này xác nhận rằng phối hợp avutometinib và defactinib mang lại lợi ích lâm sàng bền vững với hồ sơ an toàn có thể kiểm soát ở bệnh nhân LGSOC tái phát, đặc biệt ở những người có đột biến KRAS. Các phát hiện này ủng hộ việc tiếp tục nghiên cứu và xem xét tích hợp liệu pháp định hướng theo dấu ấn sinh học nhắm vào con đường MAPK và vi môi trường khối u trong quần thể bệnh nhân này. Cần có các thử nghiệm ngẫu nhiên trong tương lai để xác lập hiệu quả chắc chắn, tối ưu hóa lựa chọn bệnh nhân và tinh chỉnh chiến lược quản lý nhằm tối đa hóa kết cục dài hạn trong LGSOC.

Hỗ trợ tài chính và thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201 được thực hiện bởi European Network of Gynecological Oncological Trials (ENGOT) phối hợp với Gynecologic Oncology Group (GOG). Nguồn tài trợ và thông tin đăng ký thử nghiệm chi tiết có thể được tra cứu trên clinicaltrials.gov và các cơ sở đăng ký thử nghiệm liên quan.

Tài liệu tham khảo

1. Grisham RN, Van Nieuwenhuysen E, Santin AD, et al. Long-term efficacy and safety of avutometinib + defactinib in recurrent low-grade serous ovarian cancer: Results of a 2-year follow-up of ENGOT-OV60/GOG-3052/RAMP 201. Gynecol Oncol. 2026 Sep 16;213:59-67. PMID: 42748602.

2. Gershenson DM. Management of recurrent low-grade serous ovarian carcinoma. Ann Oncol. 2016;27(suppl 1):i45-i49.

3. Kolomeyevskaya N, Lin E, Nanjundan M. Molecular profiling and precision therapeutics for recurrent low-grade serous ovarian cancer. Future Oncol. 2021;17(2):157-175.

4. Fader AN, Rose PG. Low-grade serous ovarian carcinoma: a review. Gynecol Oncol. 2020;156(1):75-82.