Điểm nổi bật
Thử nghiệm pha 1 này cung cấp dữ liệu dài hạn cuối cùng, khẳng định khả năng ức chế đích vào túi myristoyl của ABL1 của asciminib nhằm khắc phục tình trạng kháng thuốc do đột biến T315I gây ra trong bạch cầu mạn dòng tủy pha mạn (CML-CP). Sau tối đa khoảng 6 năm điều trị, hơn một nửa số bệnh nhân đạt và duy trì đáp ứng phân tử lớn, với hồ sơ an toàn ổn định và tỷ lệ ngừng thuốc thấp.
Các điểm chính bao gồm:
- Asciminib cho thấy hiệu quả bền vững ở quần thể từ trước đến nay kháng với các thuốc ức chế tyrosine kinase khác do đột biến T315I.
- Tỷ lệ đáp ứng phân tử lớn (Major Molecular Response, MMR) vượt quá 50%, với đáp ứng bền vững được duy trì ở đa số bệnh nhân đáp ứng.
- Không ghi nhận tín hiệu an toàn mới hoặc xấu đi trong thời gian phơi nhiễm kéo dài, cho thấy khả năng dung nạp lâu dài thuận lợi.
- Tỷ lệ biến cố tắc nghẽn động mạch được hiệu chỉnh theo mức phơi nhiễm vẫn thấp, qua đó giải quyết các lo ngại về an toàn tim mạch.
Bối cảnh: Gánh nặng bệnh tật và thách thức điều trị
Bạch cầu mạn dòng tủy pha mạn (Chronic Myeloid Leukemia in the chronic phase, CML-CP) là một bệnh ác tính huyết học, đặc trưng bởi sự hiện diện của gen dung hợp BCR::ABL1 mã hóa một tyrosine kinase mất điều hòa. Đột biến T315I ở miền kinase của BCR::ABL1 gây kháng với hầu hết các thuốc ức chế tyrosine kinase cạnh tranh ATP (TKIs) đã được phê duyệt, bao gồm imatinib, dasatinib và nilotinib, đồng thời liên quan đến tiên lượng xấu hơn và số lựa chọn điều trị hạn chế.
Bệnh nhân CML-CP mang đột biến T315I từ trước đến nay phải đối mặt với khoảng trống điều trị, trong đó ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài là lựa chọn có khả năng chữa khỏi duy nhất nhưng đi kèm nguy cơ cao. Asciminib, một chất ức chế allosteric nhắm chọn lọc vào túi myristoyl của ABL1, cung cấp một cách tiếp cận khác về cơ chế, có khả năng ức chế cả BCR::ABL1 nguyên thủy và BCR::ABL1 mang đột biến T315I, do đó là ứng viên đầy hứa hẹn để giải quyết nhu cầu chưa được đáp ứng này.
Thiết kế nghiên cứu
Báo cáo này trình bày kết quả cuối cùng của một thử nghiệm lâm sàng pha 1, không ngẫu nhiên (NCT02081378), được thiết kế nhằm đánh giá tính an toàn dài hạn, khả năng dung nạp và hiệu quả của đơn trị liệu asciminib ở bệnh nhân CML-CP mang đột biến BCR::ABL1 T315I.
Có 48 bệnh nhân được dùng asciminib với liều 200 mg hai lần mỗi ngày. Các tiêu chí đánh giá chính bao gồm tỷ lệ đáp ứng được đo bằng các thông số đáp ứng phân tử, tính an toàn và khả năng dung nạp. Các tiêu chí phụ đánh giá độ bền của đáp ứng và tỷ lệ biến cố bất lợi (Adverse Event, AE), bao gồm các biến cố tắc nghẽn động mạch (Arterial Occlusive Events, AOEs).
Kết quả chính
Kết quả hiệu quả
Tại thời điểm theo dõi trung vị 3,5 năm, với một số bệnh nhân được điều trị lên đến khoảng 6 năm, dữ liệu cho thấy asciminib tạo ra các đáp ứng phân tử có ý nghĩa ở quần thể rất khó điều trị này:
- Trong số 45 bệnh nhân có thể đánh giá, 24 người (53,3%) đạt đáp ứng phân tử lớn (Major Molecular Response, MMR), được định nghĩa là mức phiên mã BCR::ABL1 ≤0,1% theo Thang đo Quốc tế.
- Trong số những bệnh nhân đạt MMR, 20 người (83%) hoặc duy trì đáp ứng, hoặc có đáp ứng sâu hơn tại thời điểm chốt số liệu của nghiên cứu.
- Ước tính Kaplan-Meier về việc duy trì MMR đầu tiên trong ít nhất 144 tuần (khoảng 2,8 năm) là 86% (khoảng tin cậy 95%: 71,9% đến 100%), cho thấy đáp ứng bền vững.
An toàn và khả năng dung nạp
Hồ sơ an toàn vẫn phù hợp với các phân tích trước đó, không xuất hiện thêm mối quan ngại an toàn mới mặc dù thời gian phơi nhiễm kéo dài:
- Biến cố bất lợi độ ≥3 xảy ra ở 60,4% bệnh nhân, tương tự các báo cáo trước và không tăng thêm theo thời gian theo dõi dài hơn.
- Bốn bệnh nhân (8,3%) ngừng điều trị do biến cố bất lợi, cho thấy khả năng dung nạp thuốc nhìn chung tốt.
- Tỷ lệ biến cố tắc nghẽn động mạch độ bất kỳ đầu tiên được hiệu chỉnh theo mức phơi nhiễm là thấp, ở mức 4,4 trường hợp trên 100 bệnh-năm, phản ánh hồ sơ an toàn tim mạch có thể kiểm soát được.
Bình luận chuyên gia
Cơ chế tác dụng độc đáo của asciminib—nhắm vào túi gắn myristoyl khác với các TKI nhắm vào vị trí gắn ATP—giúp xử lý hiệu quả tình trạng kháng thuốc do đột biến T315I gây ra, được củng cố bởi các đáp ứng bền vững trong đoàn hệ này. Thử nghiệm này xác lập asciminib là một lựa chọn tiêu chuẩn chăm sóc cho bệnh nhân CML-CP mang đột biến T315I, những người trước đây có rất ít lựa chọn điều trị.
Các hạn chế bao gồm thiết kế đơn nhánh, không ngẫu nhiên; mặc dù phù hợp ở quần thể nguy cơ cao và thiếu lựa chọn thay thế, thiết kế này nhấn mạnh nhu cầu tiếp tục thực hiện các nghiên cứu so sánh. Ngoài ra, dữ liệu thực tế sau khi thuốc được phê duyệt với thời gian theo dõi dài hơn sẽ rất cần thiết để làm rõ đầy đủ hồ sơ an toàn lâu dài và các biến cố bất lợi hiếm gặp tiềm tàng.
Do tính chất mạn tính của CML và nhu cầu điều trị lâu dài, hồ sơ an toàn có thể kiểm soát và khả năng kiểm soát phân tử bền vững của asciminib có ý nghĩa lâm sàng cao, phù hợp tốt với các mô hình điều trị hiện nay.
Kết luận
Phân tích cuối cùng của thử nghiệm pha 1 này xác nhận asciminib là một phương pháp điều trị hiệu quả và dung nạp tốt cho bệnh nhân CML pha mạn mang đột biến BCR::ABL1 T315I. Với đáp ứng phân tử lớn bền vững và hồ sơ an toàn ổn định trong gần 6 năm, asciminib đáp ứng một nhu cầu lâm sàng chưa được thỏa mãn quan trọng trong nhóm bệnh kháng trị này. Các dữ liệu này ủng hộ việc sử dụng asciminib trong thực hành lâm sàng và khuyến khích nghiên cứu thêm về các phác đồ phối hợp cũng như các quần thể bệnh nhân rộng hơn.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Thử nghiệm pha 1 (NCT02081378) được tài trợ bởi Novartis Pharmaceuticals Corporation. Thông tin công bố tài chính bổ sung và các nguồn tài trợ được trình bày chi tiết trong bài báo gốc của Cortes và cộng sự, Leukemia 2026.
Tài liệu tham khảo
- Cortes JE, Rea D, Mauro MJ, Hochhaus A, Kim DW, Sasaki K, et al. Asciminib monotherapy in patients with BCR::ABL1 T315I-mutated chronic-phase chronic myeloid leukemia: phase 1 trial final results. Leukemia. 2026 Jul 16;40(9):1893-1900. doi: 10.1038/s41375-026-01475-3. PMID: 42463944.
- Bower H, Björkholm M. Tyrosine kinase inhibitor treatment and co-morbidity in chronic myeloid leukemia. Hematology. 2021;26(1):519-526.
- Jabbour E, Kantarjian H. Chronic myeloid leukemia: 2020 update on diagnosis, therapy and monitoring. Am J Hematol. 2020;95(6):691-709.
