Điểm nổi bật
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1b này đánh giá miricorilant, một chất điều hòa chọn lọc thụ thể glucocorticoid đường uống, không steroid, trên nhiều phác đồ liều ở bệnh nhân mắc viêm gan nhiễm mỡ liên quan rối loạn chức năng chuyển hóa (Metabolic Dysfunction-Associated Steatohepatitis, MASH) được chẩn đoán nghi ngờ. Miricorilant cho thấy mức giảm tỷ lệ mỡ gan tương đối phụ thuộc liều (10,1% đến 76,6%), đồng thời cải thiện các dấu ấn sinh học về chức năng gan và điểm xơ hóa. Phác đồ dùng gián đoạn ở mức trung bình—100 mg hai lần mỗi tuần—cho hồ sơ lợi ích-nguy cơ thuận lợi nhất, đạt mức giảm mỡ gan có ý nghĩa và cải thiện các chỉ dấu chuyển hóa với khả năng dung nạp tốt hơn.
Bối cảnh nghiên cứu
Viêm gan nhiễm mỡ liên quan rối loạn chức năng chuyển hóa (MASH) là bệnh gan tiến triển, đặc trưng bởi gan nhiễm mỡ kèm viêm và xơ hóa, có liên quan chặt chẽ với các thành phần của hội chứng chuyển hóa như béo phì, đái tháo đường type 2 và rối loạn lipid máu. Là một phân nhóm của viêm gan nhiễm mỡ không do rượu (NASH), MASH đang tạo ra gánh nặng y tế toàn cầu ngày càng tăng, trong khi các lựa chọn điều trị hiện nay còn hạn chế, chủ yếu là thay đổi lối sống và sử dụng ngoài chỉ định các thuốc tác động lên các con đường chuyển hóa. Các dữ liệu mới nổi cho thấy rối loạn điều hòa chuyển hóa cortisol tại gan có liên quan đến cơ chế sinh bệnh của MASH, qua đó mở ra một đích điều trị mới.
Miricorilant, một chất điều hòa chọn lọc thụ thể glucocorticoid, được thiết kế để điều biến hoạt tính cortisol tại gan theo cơ chế không steroid, có thể làm giảm viêm và xơ hóa gan thông qua cải thiện điều hòa chuyển hóa và nội tiết. Nghiên cứu giai đoạn 1b này khảo sát hiệu quả và độ an toàn của miricorilant nhằm định hướng chiến lược liều cho các thử nghiệm giai đoạn tiến xa hơn.
Thiết kế nghiên cứu
Thử nghiệm giai đoạn 1b, mở nhãn, tăng liều này tuyển chọn 70 bệnh nhân mắc MASH nghi ngờ dựa trên các tiêu chí lâm sàng và sinh hóa. Người tham gia dùng miricorilant đường uống theo phác đồ hằng ngày (30–150 mg) hoặc gián đoạn (100–200 mg, một lần, hai lần hoặc ba lần mỗi tuần) trong thời gian 12 đến 24 tuần. Các tiêu chí đánh giá chính bao gồm mức giảm tương đối của hàm lượng mỡ gan (liver fat content, LFC) được đo bằng chẩn đoán hình ảnh và thay đổi các dấu ấn sinh hóa của gan. Các tiêu chí phụ đánh giá các dấu ấn sinh học xơ hóa, bao gồm điểm xơ gan tăng cường (enhanced liver fibrosis, ELF), cùng các kết cục an toàn tập trung vào biến cố bất lợi xuất hiện trong điều trị (treatment-emergent adverse events, TEAEs), đặc biệt là tình trạng tăng aminotransferase gan.
Kết quả chính
Việc sử dụng miricorilant dẫn đến mức giảm tương đối có ý nghĩa của hàm lượng mỡ gan ở tất cả các phác đồ liều, dao động từ 10,1% đến 76,6%. Đáng chú ý, mức giảm mỡ gan nhanh và lớn (tối đa 70,2% ở tuần 6) ở các nhóm dùng hằng ngày có liên quan đến việc phải tạm ngừng điều trị do tăng aminotransferase thoáng qua, có thể phản ánh tình trạng stress tế bào gan do huy động mỡ nhanh.
Các phác đồ dùng gián đoạn giúp giảm các biến cố bất lợi này, cho phép nhiều bệnh nhân hoàn thành thời gian điều trị mà không phải ngừng thuốc. Trong các phác đồ này, liều 100 mg hai lần mỗi tuần cho thấy cân bằng lợi ích-nguy cơ tối ưu: mức giảm LFC trung bình 28,2% sau 12 tuần, kèm theo giảm nhẹ nhưng có ý nghĩa lâm sàng của alanine aminotransferase (ALT) 3,8 U/L và aspartate aminotransferase (AST) 6,0 U/L, gợi ý cải thiện chức năng gan.
Ngoài ra, nhóm dùng liều này còn cho thấy cải thiện định lượng về hồ sơ lipid, các chỉ dấu kiểm soát đường huyết và các dấu ấn sinh học xơ hóa, cho thấy lợi ích chuyển hóa rộng hơn. TEAEs dẫn đến tạm ngừng hoặc ngừng thuốc xảy ra ở 12,9% bệnh nhân, chủ yếu ở các nhánh dùng hằng ngày, nhấn mạnh lợi thế an toàn của các phác đồ dùng gián đoạn.
Bình luận chuyên gia
Kết quả nghiên cứu làm nổi bật tiềm năng của miricorilant như một tác nhân điều trị mới nhắm vào các con đường trung gian bởi thụ thể glucocorticoid trong MASH. Mức giảm mỡ gan và sự cải thiện các dấu ấn sinh học quan sát được phù hợp về mặt cơ chế với tác động điều biến cortisol và các hiệu ứng chuyển hóa hạ nguồn. Tình trạng tăng transaminase thoáng qua ghi nhận ở phác đồ dùng hằng ngày có thể phản ánh quá trình chuyển hóa lipid nhanh và cần được theo dõi cẩn thận cũng như điều chỉnh liều phù hợp.
Dùng liều gián đoạn có thể mang lại cửa sổ điều trị tốt hơn, cân bằng giữa hiệu quả và an toàn, điều đặc biệt quan trọng trong quản lý bệnh gan mạn tính. Mặc dù đầy hứa hẹn, nghiên cứu vẫn có một số hạn chế, bao gồm cỡ mẫu tương đối nhỏ, thiết kế mở nhãn và chẩn đoán dựa trên MASH nghi ngờ, những yếu tố này có thể ảnh hưởng đến khả năng khái quát hóa. Dữ liệu giai đoạn 2b tiếp theo từ nghiên cứu MONARCH đang diễn ra (NCT06108219) sẽ rất quan trọng để củng cố các phát hiện này và xác định vai trò của miricorilant trong thực hành lâm sàng.
Kết luận
Miricorilant cho thấy các tín hiệu đầy hứa hẹn về độ an toàn và hiệu quả trong việc làm giảm mỡ gan và cải thiện các chỉ dấu sức khỏe gan ở bệnh nhân MASH nghi ngờ. Phác đồ dùng gián đoạn, đặc biệt là 100 mg hai lần mỗi tuần, giúp cân bằng lợi ích điều trị có ý nghĩa với khả năng dung nạp, qua đó hỗ trợ tiến tới các thử nghiệm giai đoạn 2b. Trong bối cảnh nhu cầu điều trị chưa được đáp ứng cao ở bệnh gan chuyển hóa, miricorilant là một chiến lược dược lý mới có thể bổ trợ cho các liệu pháp hiện có về lối sống và chuyển hóa.
Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng
Nghiên cứu do Alkhouri et al. thực hiện, với thông tin được đăng ký dưới mã định danh ClinicalTrials.gov NCT06108219 cho nghiên cứu MONARCH giai đoạn 2b đang diễn ra, đánh giá miricorilant ở bệnh nhân MASH.
Tài liệu tham khảo
1. Alkhouri N et al. Phase 1b study of miricorilant in patients with presumed metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH). Hepatology. 2026 Oct 26. PMID: 42929711.
2. Younossi Z et al. Global epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease—Meta‐analytic assessment of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology. 2016 Jul;64(1):73-84.
3. Angeli P et al. Hepatic cortisol metabolism and pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis: implications for novel therapeutic strategies. Hepatology. 2020;72(5):1827-1837.
4. Friedman SL et al. Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat Med. 2018 Jul;24(7):908-922.
