HRS-7535: Thuốc chủ vận thụ thể GLP-1 dạng uống đầy hứa hẹn cho bệnh tiểu đường loại 2 khi điều trị bằng metformin và thuốc ức chế SGLT2 không đạt hiệu quả như mong đợi

Điểm nổi bật

• HRS-7535, một chất chủ vận thụ thể GLP-1 đường uống mới, giúp giảm đáng kể HbA1c ở bệnh nhân đái tháo đường týp 2 chưa được kiểm soát đầy đủ bằng metformin và các chất ức chế SGLT2.

• Liều 60 mg của HRS-7535 cho thấy hiệu quả vượt trội hơn, đạt mức giảm HbA1c trung bình 1,8% so với giả dược và có ý nghĩa lâm sàng về giảm cân.

• Hồ sơ an toàn thuận lợi, với phần lớn các biến cố bất lợi trên đường tiêu hóa ở mức nhẹ đến trung bình và không ghi nhận hạ đường huyết nặng.

Bối cảnh nghiên cứu

Đái tháo đường týp 2 là một rối loạn chuyển hóa mạn tính, đặc trưng bởi tình trạng kháng insulin và rối loạn chức năng tế bào beta tiến triển, tạo gánh nặng lớn cho sức khỏe toàn cầu. Mặc dù đã có các liệu pháp hiện có, bao gồm metformin và các chất ức chế đồng vận chuyển natri-glucose 2 (sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors, SGLT2i), vẫn còn một tỷ lệ đáng kể bệnh nhân kiểm soát chưa đầy đủ, khiến họ đối mặt với nguy cơ biến chứng vi mạch và mạch máu lớn. Các chất chủ vận thụ thể peptide giống glucagon-1 (glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1RAs) cải thiện hiệu quả kiểm soát đường huyết và thúc đẩy giảm cân, nhưng hầu hết các thuốc hiện có đều cần tiêm dưới da, làm hạn chế mức độ tuân thủ điều trị của người bệnh. Việc phát triển các GLP-1RA dạng phân tử nhỏ đường uống có thể tăng tính tiện dụng và khả năng tiếp cận, đáp ứng nhu cầu chưa được thỏa mãn về các phương pháp điều trị thân thiện hơn với người bệnh trong quản lý đái tháo đường týp 2.

Thiết kế nghiên cứu

Thử nghiệm giai đoạn II đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược này nhằm đánh giá hiệu quả và độ an toàn của HRS-7535, một chất chủ vận thụ thể GLP-1 phân tử nhỏ đường uống. Nghiên cứu tuyển chọn 155 người tham gia Trung Quốc, từ 18 đến 75 tuổi, mắc đái tháo đường týp 2 nhưng kiểm soát chưa đầy đủ mặc dù đã điều trị ổn định bằng metformin và SGLT2i ít nhất 8 tuần. Tiêu chuẩn chọn vào yêu cầu hemoglobin glycat hóa A1c nền (HbA1c) từ 7,5% đến 11,0% và chỉ số khối cơ thể (body mass index, BMI) từ 20,0 đến 35,0 kg/m2.

Các người tham gia được phân bổ ngẫu nhiên theo tỷ lệ 1:1:1 để dùng HRS-7535 liều 30 mg hoặc 60 mg, hoặc giả dược tương ứng, một lần mỗi ngày trong 16 tuần; việc ngẫu nhiên hóa được phân tầng theo các đặc điểm nền và phân bổ điều trị được che giấu cho đến khi nghiên cứu hoàn tất. Tiêu chí đánh giá chính là mức thay đổi HbA1c từ ban đầu đến tuần 16. Các tiêu chí phụ bao gồm tỷ lệ người tham gia đạt mục tiêu HbA1c <7,0% và ≤6,5%, cũng như thay đổi cân nặng lúc đói. Đánh giá an toàn bao gồm theo dõi các biến cố bất lợi phát sinh trong quá trình điều trị (treatment-emergent adverse events, TEAEs), tỷ lệ hạ đường huyết và các xét nghiệm cận lâm sàng.

Kết quả chính

Trong số 155 người tham gia được phân ngẫu nhiên (HbA1c nền trung bình 8,5%; BMI trong phạm vi tiêu chuẩn chọn vào), 51 người nhận HRS-7535 30 mg, 53 người nhận HRS-7535 60 mg và 51 người nhận giả dược.

Kiểm soát đường huyết

Ở tuần 16, các người tham gia điều trị bằng HRS-7535 30 mg và 60 mg đạt mức giảm HbA1c có ý nghĩa so với giả dược. Mức giảm HbA1c trung bình bình phương tối thiểu là -1,5% (KTC 95%: -1,7 đến -1,3) ở nhóm 30 mg và -1,8% (KTC 95%: -2,0 đến -1,6) ở nhóm 60 mg, so với -0,4% (KTC 95%: -0,6 đến -0,2) ở nhóm giả dược (p<0,0001 cho cả hai so sánh).

Tỷ lệ đạt HbA1c <7,0% cao hơn rõ rệt ở các nhóm HRS-7535: 51,0% ở nhóm 30 mg và 66,0% ở nhóm 60 mg, so với 9,8% ở nhóm giả dược. Tỷ lệ đạt mục tiêu chặt chẽ hơn HbA1c ≤6,5% lần lượt là 35,3% và 37,7% ở nhóm 30 mg và 60 mg, so với 3,9% ở nhóm giả dược.

Giảm cân

Những người tham gia dùng HRS-7535 60 mg có mức giảm cân nặng trung bình -2,4% so với ban đầu, trong khi nhóm giả dược là -0,7%, cho thấy hiệu quả giảm cân có ý nghĩa lâm sàng. Kết quả về cân nặng ở nhóm 30 mg không được báo cáo cụ thể, nhưng nhiều khả năng nằm ở mức trung gian.

Hồ sơ an toàn

Nhìn chung, HRS-7535 được dung nạp tốt. Các biến cố bất lợi phát sinh trong quá trình điều trị chủ yếu ở mức độ nhẹ đến trung bình và phần lớn liên quan đến đường tiêu hóa, phù hợp với đặc điểm đã biết của nhóm GLP-1RA. Đáng chú ý, không ghi nhận biến cố hạ đường huyết nặng nào. Biến cố bất lợi phát sinh trong quá trình điều trị duy nhất dẫn đến ngừng thuốc được báo cáo ở nhánh giả dược, cho thấy thuốc nghiên cứu có khả năng dung nạp tốt.

Bình luận chuyên gia

Nghiên cứu này giải quyết một thách thức lâm sàng thường gặp trong quản lý đái tháo đường týp 2: kiểm soát đường huyết chưa tối ưu dù đã phối hợp metformin và SGLT2i. Việc đưa HRS-7535, một chất chủ vận thụ thể GLP-1 đường uống, vào điều trị cho thấy hiệu quả hạ đường huyết mạnh và tác dụng có lợi trên cân nặng với một phác đồ dùng đường uống thuận tiện. Điều này đặc biệt có ý nghĩa trong bối cảnh còn nhiều rào cản đối với GLP-1RA dạng tiêm, bao gồm tâm lý ngại tiêm và lo lắng liên quan đến kim tiêm.

Mức giảm HbA1c với liều 60 mg (~1,8%) có ý nghĩa lâm sàng và tương đương với các GLP-1RA dạng tiêm. Những điểm mạnh của thiết kế nghiên cứu bao gồm ngẫu nhiên hóa nghiêm ngặt, làm mù và lựa chọn bệnh nhân phù hợp, phản ánh quần thể lâm sàng điển hình cần tăng cường điều trị.

Hạn chế bao gồm thời gian theo dõi tương đối ngắn, chỉ 16 tuần, làm hạn chế việc đánh giá hiệu quả và độ an toàn dài hạn, bao gồm cả các biến cố tim mạch. Ngoài ra, quần thể nghiên cứu chỉ gồm người Trung Quốc, điều này có thể hạn chế khả năng khái quát hóa sang các nhóm sắc tộc khác với kiểu hình đái tháo đường và đáp ứng dược di truyền khác nhau.

Các nghiên cứu tương lai nên khảo sát kết cục dài hạn hơn, tối ưu hóa liều và so sánh với các chế phẩm GLP-1RA đã được thiết lập. Về cơ chế, cấu trúc phân tử nhỏ đường uống của HRS-7535 có thể hỗ trợ hoạt hóa thụ thể với các ưu thế dược lực học và dược động học tiềm tàng khác biệt so với các thuốc có bản chất peptide.

Kết luận

HRS-7535 là một tiến bộ điều trị đường uống đầy hứa hẹn trong điều trị đái tháo đường týp 2, giúp cải thiện hiệu quả kiểm soát đường huyết và thúc đẩy giảm cân khi được bổ sung vào phác đồ metformin và SGLT2i. Hồ sơ an toàn thuận lợi cùng với đường dùng uống có thể cải thiện sự tuân thủ điều trị và mở rộng khả năng tiếp cận với GLP-1RA. Các kết quả này cần được nghiên cứu thêm trong các thử nghiệm quy mô lớn hơn, thời gian dài hơn, trên quần thể đa dạng để xác nhận hiệu quả, độ an toàn và đánh giá ảnh hưởng lên các biến chứng liên quan đến đái tháo đường cũng như nguy cơ tim mạch.

Đài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals. Thử nghiệm lâm sàng được đăng ký tại ClinicalTrials.gov với mã số định danh NCT06393348.

Tài liệu tham khảo

1. Xu M, Song W, Lv F, et al. Efficacy and safety of HRS-7535, a novel oral small-molecule glucagon-like peptide-1 receptor agonist, in participants with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by metformin and sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group Phase II trial. Diabetologia. 2026; DOI: 10.1007/s00125-026-XXXXX. PMID: 42875600.

2. American Diabetes Association. Standards of Medical Care in Diabetes—2024. Diabetes Care. 2024;47(Suppl 1):S1-S224.

3. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.