Cấu trúc và chức năng tâm nhĩ trái, kết cục lâm sàng và hiệu quả của Vutrisiran ở bệnh nhân mắc bệnh amyloidosis do transthyretin kèm bệnh cơ tim: Phân tích thứ cấp từ thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên HELIOS-B

Điểm nổi bật

• Suy giảm chức năng nhĩ trái (LA), đặc biệt là giảm biến dạng nhĩ trái (LA strain), gặp phổ biến trong bệnh amyloidosis transthyretin có bệnh cơ tim (ATTR-CM) và là yếu tố dự báo độc lập các kết cục bất lợi, bao gồm tử vong, nhập viện vì suy tim và rung nhĩ.
• Chỉ số thể tích nhĩ trái (left atrial volume index, LAVi), một thước đo truyền thống của tái cấu trúc nhĩ, không dự báo được các biến cố lâm sàng ở quần thể này, cho thấy giá trị tiên lượng vượt trội của đánh giá chức năng dựa trên strain.
• Vutrisiran, một liệu pháp RNA silencing nhắm vào transthyretin, đã làm giảm sự suy giảm tiến triển chức năng nhĩ trái trong 30 tháng, gợi ý tác động có lợi lên bệnh cơ nhĩ ngoài các ảnh hưởng đã biết lên các thông số thất.
• LA strain không làm thay đổi hiệu quả điều trị của vutrisiran, ủng hộ lợi ích nhất quán của thuốc này trên các mức độ suy giảm chức năng nhĩ khác nhau trong ATTR-CM.

Bối cảnh nghiên cứu

Bệnh amyloidosis transthyretin có bệnh cơ tim (ATTR-CM) là một bệnh cơ tim thâm nhiễm tiến triển, do sự lắng đọng các sợi amyloid transthyretin bị gấp cuộn sai trong cơ tim. Sự thâm nhiễm này dẫn đến bệnh cơ tim hạn chế, đặc trưng bởi độ cứng cơ tim tăng, suy giảm chức năng tâm trương và suy tim tiến triển. Trong khi tổn thương thất trái đã được nghiên cứu rộng rãi, suy giảm chức năng nhĩ trái (LA) ít được đánh giá một cách hệ thống hơn, mặc dù nhĩ trái có vai trò then chốt trong huyết động học tim và duy trì nhịp tim.

Suy giảm chức năng LA trong ATTR-CM xuất hiện do amyloid xâm nhập dẫn đến tái cấu trúc về mặt hình thái và suy giảm chức năng. Bệnh cơ nhĩ này có thể góp phần vào gánh nặng cao của rung nhĩ và kết cục lâm sàng xấu hơn quan sát thấy ở các bệnh nhân này. Tuy nhiên, ý nghĩa tiên lượng của các thông số cấu trúc và chức năng LA, cũng như khả năng đáp ứng của chúng với các liệu pháp điều biến bệnh, vẫn chưa rõ ràng.

Vutrisiran là một tác nhân điều trị can thiệp RNA (RNA interference, RNAi) được thiết kế để giảm sản xuất transthyretin tại gan, qua đó làm giảm hình thành sợi amyloid. Thử nghiệm HELIOS-B trước đây đã chứng minh lợi ích của vutrisiran đối với kết cục lâm sàng và chức năng thất. Việc vutrisiran có cải thiện tái cấu trúc và chức năng LA hay không, từ đó có thể góp phần thêm vào hiệu quả lâm sàng của thuốc, là câu hỏi trọng tâm được giải quyết trong phân tích thứ cấp này.

Thiết kế nghiên cứu

Phân tích này sử dụng dữ liệu từ thử nghiệm pha 3 HELIOS-B, ngẫu nhiên, mù đôi, đối chứng giả dược, bao gồm 655 bệnh nhân ATTR-CM đã được xác nhận, được tuyển chọn tại 87 trung tâm ở 26 quốc gia trong giai đoạn từ tháng 12 năm 2019 đến tháng 8 năm 2021. Thời gian theo dõi trung vị là 36 tháng.

Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên để dùng vutrisiran 25 mg tiêm dưới da mỗi 3 tháng hoặc giả dược tương ứng. Cấu trúc LA được đánh giá bằng chỉ số thể tích nhĩ trái (LAVi), và chức năng LA được đánh giá bằng các thông số strain từ siêu âm tim theo dõi đốm (speckle-tracking echocardiography), gồm strain dự trữ (reservoir strain, LASr), strain dẫn lưu (conduit strain, LAScd) và strain co bóp (contractile strain, LASct).

Các tiêu chí đánh giá lâm sàng chính là tử vong do mọi nguyên nhân (all-cause mortality, ACM) và các biến cố tim mạch tái phát, bao gồm nhập viện vì suy tim tái phát và rung nhĩ mới mắc. Ảnh hưởng của các chỉ số LA ban đầu đối với kết cục và tương tác với hiệu quả điều trị bằng vutrisiran cũng được khảo sát, đồng thời đánh giá tác động điều trị lên các thông số LA tại thời điểm 30 tháng.

Kết quả chính

Trong số 644 bệnh nhân có thể đánh giá strain LA (tuổi trung vị 77, 7,5% nữ, 88,4% ATTR typ hoang dã), các giá trị strain LA giảm rõ rệt so với khoảng tham chiếu bình thường (trung bình LASr 9,5%, LAScd 6,9%, LASct 4,2%). Điều này nhấn mạnh sự suy giảm chức năng LA đáng kể hiện diện trong ATTR-CM.

Những bệnh nhân có LASr xấu hơn có bệnh tim tiến triển hơn, biểu hiện bằng tỷ lệ rung nhĩ cao hơn và rối loạn chức năng tâm thu, tâm trương thất trái nhiều hơn. Đáng chú ý, LASr và LASct ban đầu là các yếu tố dự báo độc lập của tử vong do mọi nguyên nhân và biến cố tim mạch tái phát, với tỷ số nguy cơ (hazard ratio, HR) cho thấy nguy cơ tăng khoảng 37% đến 53% cho mỗi 5% strain xấu đi.

Đối với nhập viện vì suy tim tái phát và rung nhĩ mới mắc, mối liên quan còn rõ hơn, đặc biệt với LASct (HR lên đến 2,23 đối với nhập viện vì suy tim và 2,02 đối với rung nhĩ mới mắc).

Ngược lại, LAVi không tương quan với bất kỳ kết cục lâm sàng nào nêu trên, cho thấy suy giảm chức năng được phát hiện bằng các chỉ số strain cung cấp khả năng phân tầng tiên lượng vượt trội hơn so với chỉ riêng kích thước nhĩ.

Về hiệu quả điều trị, strain LA ban đầu không làm thay đổi mức độ lợi ích của vutrisiran đối với tử vong và các biến cố tim mạch, cho thấy hiệu quả nhất quán trên toàn phổ suy giảm chức năng LA.

Tại thời điểm 30 tháng, vutrisiran làm giảm đáng kể mức độ suy giảm strain LA so với giả dược, cải thiện LASr thêm 1,2%, LAScd thêm 0,8% và LASct thêm 0,8%. Mặc dù các thay đổi này về mặt số học là khiêm tốn, chúng có ý nghĩa lâm sàng trong bối cảnh thâm nhiễm amyloid và suy giảm chức năng LA có tính tiến triển.

Bình luận chuyên gia

Phân tích thứ cấp này làm rõ vai trò trung tâm của suy giảm chức năng nhĩ trái trong sinh lý bệnh và tiên lượng của ATTR-CM, nhấn mạnh rằng suy giảm chức năng LA dự báo nguy cơ tử vong, đợt mất bù suy tim và rung nhĩ cao hơn, vượt ra ngoài các chỉ số cấu trúc truyền thống.

Hiệu quả tiên lượng vượt trội của strain LA so với chỉ số thể tích phản ánh tầm quan trọng của biến dạng cơ tim trong việc phát hiện bệnh cơ nhĩ tinh vi, qua đó có thể hỗ trợ phân tầng nguy cơ và theo dõi điều trị.

Quan sát về việc vutrisiran làm giảm tốc độ suy giảm chức năng LA phù hợp với cơ chế làm giảm gánh nặng protein transthyretin và do đó giảm lắng đọng amyloid. Đáng chú ý, tác động này lên cơ học nhĩ bổ sung cho các lợi ích đã được báo cáo trước đó trên các thông số thất, cho thấy liệu pháp RNA silencing có thể tác động lên tái cấu trúc tim toàn diện.

Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế hậu kiểm và việc dựa vào các phép đo strain trên siêu âm tim; mặc dù tiên tiến, các phép đo này vẫn có thể thay đổi theo kỹ thuật hình ảnh và kinh nghiệm của người làm siêu âm. Ngoài ra, quần thể nghiên cứu chủ yếu là nam giới lớn tuổi, ATTR typ hoang dã, làm hạn chế khả năng khái quát hóa sang các thể di truyền và bệnh nhân trẻ tuổi.

Các nghiên cứu trong tương lai nên đánh giá liệu khởi trị vutrisiran sớm có bảo tồn chức năng nhĩ và ngăn ngừa rối loạn nhịp hay không, từ đó có thể cải thiện chất lượng cuộc sống và giảm sử dụng dịch vụ y tế.

Kết luận

Suy giảm chức năng nhĩ trái, được đặc trưng bởi strain nhĩ giảm rõ rệt, là tình trạng thường gặp ở bệnh nhân bệnh cơ tim amyloidosis transthyretin và là yếu tố dự báo độc lập của kết cục lâm sàng xấu hơn. Các dấu ấn truyền thống như chỉ số thể tích nhĩ trái ít hữu ích hơn.

Điều trị bằng vutrisiran làm giảm tốc độ suy giảm chức năng LA tiến triển, ủng hộ vai trò của thuốc trong việc làm giảm bệnh cơ nhĩ bên cạnh lợi ích lên thất. Những phát hiện này nhấn mạnh tầm quan trọng lâm sàng của việc đánh giá chức năng LA trong ATTR-CM và củng cố tiềm năng điều trị của vutrisiran như một tác nhân điều biến bệnh nhắm vào bệnh amyloidosis tim.

Tài trợ và đăng ký thử nghiệm lâm sàng

Thử nghiệm HELIOS-B được tài trợ bởi Alnylam Pharmaceuticals. Mã định danh ClinicalTrials.gov: NCT04153149.

Tài liệu tham khảo

1. Jering KS, Manafi A, Claggett BL, et al. Left Atrial Structure and Function, Clinical Outcomes, and Efficacy of Vutrisiran in Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy: A Secondary Analysis of the HELIOS-B Randomized Clinical Trial. JAMA Cardiol. 2026;doi:10.1001/jamacardio.2026.XXXX

2. Maurer MS, Schwartz JH, Gundapaneni B, et al. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018;379(11):1007–1016.

3. Rusinaru D, Donal E, Bogaert J, et al. Left atrial function and prognosis in cardiac amyloidosis. ESC Heart Fail. 2020;7(5):2577–2585.

4. Gertz MA, Benson MD, Dyck PJ, et al. Diagnosis, Prognosis, and Therapy of Transthyretin Amyloidosis. J Am Coll Cardiol. 2015;66(21):2451–2466.