ハイライト
G-MASLD研究は、41か国にまたがる17,792例のMASLD患者を対象に、肝線維化の病期診断における非侵襲的検査（NITs）の世界的な成績を評価した。その結果、地域によるばらつきが明らかとなり、進行肝線維化および肝硬変に対しては、Agile-3+およびAgile-4が最も高い診断精度を示した。
研究背景
代謝機能障害関連脂肪性肝疾患（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）は、旧称である非アルコール性脂肪性肝疾患（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）に相当し、代謝機能障害に伴う脂肪蓄積を特徴とする肝病変のスペクトラムである。MASLDは世界的に慢性肝疾患の主要な原因の一つであり、進行線維化、肝硬変、肝細胞癌へ進展しうることから、重大な健康負担となっている。肝生検は診断のゴールドスタンダードである一方、侵襲的であり、固有のリスクと利用可能性の制限を伴うため、非侵襲的に肝線維化を検出することは、疾患管理およびリスク層別化において極めて重要である。
線維化病期を推定するため、血清バイオマーカー（FIB-4、ELF）や、FibroScanによるトランジェントエラストグラフィーを用いた肝硬度測定（liver stiffness measurement, LSM）など、さまざまな非侵襲的検査（NITs）が開発されてきた。さらに、FibroScan-AST（FAST）やAgile-3+／Agile-4といった複合スコアは、臨床情報、検査データ、画像指標を組み合わせることで精度向上を図っている。しかし、G-MASLD研究以前には、これらの世界的な診断成績や地域差は大規模には十分検証されていなかった。
研究デザイン
G-MASLD研究は、Global NASH Councilを通じて調整された大規模多国間観察研究である。肝生検と同時期に非侵襲的線維化評価を受けた17,792例のMASLD患者が登録された。患者データは、複数大陸にまたがる41か国から収集され、異なる民族背景および医療環境を含んでいた。
検討された非侵襲的検査には、線維化4指数（fibrosis-4 index, FIB-4）、enhanced liver fibrosis（ELF）スコア、FibroScanによる肝硬度測定（LSM）、およびFibroScan-AST（FAST）、Agile-3+、Agile-4アルゴリズムなどの派生複合スコアが含まれた。主要評価項目は、組織学的分類に基づき、臨床的に重要な線維化病期、すなわち有意な線維化（≥F2）、進行線維化（≥F3）、および肝硬変（F4）を同定する上でのこれらNITsの診断精度であった。
主要所見
患者コホートの線維化分布は、F0（線維化なし）14％、F1 32％、F2（有意な線維化）18％、F3（進行線維化）22％、F4（肝硬変）13％であった。約半数（48％）はNAS（NAFLD Activity Score）≥5であり、疾患活動性が高いことを示していた。本研究では、地理的地域によってNITsの診断精度に明確な差が認められた。
- FIB-4指数: 進行線維化（≥F3）に対する受信者操作特性曲線下面積（area under the receiver operating characteristic curve, AUC）の統合推定値は0.80（95％CI: 0.79–0.81）であった。地域別では、ラテンアメリカが最も低くAUC 0.75（0.71–0.79）であった一方、中東・北アフリカ（Middle East and North Africa, MENA）地域が最も高く0.84（0.82–0.87）であった。
- ELFスコア: 全体の統合AUCは0.77（0.76–0.79）であり、欧州が最も低い成績（AUC 0.72; 0.69–0.76）を示し、北米が最も高かった（AUC 0.80; 0.78–0.82）。
- 肝硬度測定（LSM）: LSMは進行線維化の検出において統合AUC 0.84（0.83–0.85）を示し、北米でAUC 0.78（0.76–0.81）とやや低下した以外、世界的に比較的安定した成績であった。
- FASTおよびAgileスコア: FASTスコアのAUCは0.75（0.74–0.76）であったのに対し、Agile-3+は0.87（0.86–0.88）と、地域を問わず安定した高い診断成績を示した。肝硬変（F4）については、Agile-4が極めて高い精度（AUC 0.90; 0.89–0.91）を示し、北米ではやや低いものの（AUC 0.85; 0.83–0.87）、MENAでは最も高かった（AUC 0.96; 0.94–0.98）。
これらのデータは、複数のバイオマーカーと画像所見を組み合わせた複合スコア（Agile-3+およびAgile-4）が、単一バイオマーカー検査やエラストグラフィーに基づく検査を上回ることを示している。また、遺伝的多様性、併存疾患、医療実践の違いなどの地域要因が検査精度に影響しうることも示唆された。
専門家コメント
G-MASLD研究は、現時点でMASLDにおけるNITsを最も包括的に世界規模で評価した研究である。観察された地域差は、検査結果を慎重に解釈すべきことを示しており、臨床意思決定を最適化するためには、状況に応じた補正や地域検証コホートの必要性が示唆される。
肝生検は依然として参照標準であるが、日常診療での実施可能性には限界があるため、信頼性の高いNITsが求められる。Agile-3+およびAgile-4は、臨床・生化学的変数にLSMを統合した有望な線維化病期分類ツールであり、特に予後や治療方針に影響する重要な線維化病期でより高い診断精度を達成している。
本研究の限界としては、生検評価の異質性、後ろ向きデータ収集、ならびに地域によって異なりうる基礎肝疾患の病因の影響が挙げられる。北米での成績低下は、患者背景、糖尿病や肥満などの併存疾患の有病率、あるいは生検標本の質やスコアリング手法の違いを反映している可能性がある。
結論
G-MASLD研究は、MASLDにおける線維化診断に用いるNITsの成績に、世界的に大きな不均一性が存在することを示した。Agile-3+およびAgile-4の複合スコアは、より高い精度と地域を超えた一貫性を示し、線維化リスク層別化のために臨床現場でより広く導入する意義を支持するものであった。一方で、検査成績の地域差は、地域特異的な検証および診断閾値の調整の必要性を浮き彫りにしている。
今後の研究では、多様な集団を組み込んだ機械学習アプローチによるNITsの改良、線維化評価の標準化の向上、ならびに新規バイオマーカーの統合により、世界的なMASLDの早期検出と個別化管理を強化することが求められる。
資金提供および登録
本大規模共同研究はGlobal NASH/MASLD Council（GNC）によって推進され、複数の国際機関の支援を受けた。具体的な資金源の詳細は、本研究要旨では示されていない。
参考文献
Younossi ZM, de Avila L, Petta S, et al. Global performance of non-invasive tests in MASLD: Insights from the G-MASLD study. Hepatology. 2025;84(1):161-174. PMID: 41100867. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41100867/