ハイライト
- 精神分裂症、前糖尿病、肥満を有する患者において、セマグルチドはHbA1cを0.46%、体重を9 kg以上低下させました。
- セマグルチド治療群では81%の患者が正常血糖（HbA1c <5.7%）を達成したのに対し、プラセボ群では19%でした。
- 精神症状や精神的生活の質のスコアが悪化することなく、身体的生活の質が改善しました。
- 胃腸系の副作用がより頻繁に見られましたが、重篤な有害事象の発生率は両群で同様でした。
研究の背景
精神分裂症患者は、心血管疾患や2型糖尿病、肥満などの代謝障害により、寿命が大幅に短縮することが知られています。第二世代抗精神病薬（SGA）は精神病に対して効果的ですが、しばしば体重増加や血糖代謝の乱れを引き起こし、これらのリスクを増大させます。この集団の代謝機能障害に対する現在の生活習慣改善や薬物療法は、限られた成功しか上げておらず、これらの副作用を軽減し、長期的な結果を改善する新しい対策が必要となっています。
グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1 RA）であるセマグルチドは、2型糖尿病や肥満に対する血糖低下、体重減少、心血管利益について強力な証拠が示されています。しかし、特に前糖尿病や肥満を有する脆弱な精神分裂症患者におけるその有効性と安全性は、HISTORI試験以前には十分に研究されていませんでした。
研究デザイン
HISTORIは、2022年1月から2024年5月までデンマーク南部地域とゼーランド地域で実施された多施設、プラセボ対照、二重盲検無作為化臨床試験です。18歳から60歳までの精神分裂症、前糖尿病（HbA1c 5.7%-6.4%）、肥満または過体重（BMI ≥27 kg/m²）を有し、SGAを服用している154人の成人が登録されました。
参加者は1:1の割合で、週1回の皮下注射セマグルチド（8週間で1.0 mg/週に増量）またはプラセボを30週間投与されました。主要評価項目はHbA1cの変化で、副次評価項目は体重の変化、PANSS-6による精神分裂症症状、SF-36v2による身体的および精神的生活の質でした。
主要な知見
154人のランダム化された患者（平均年齢38.3歳、女性56.5%）のうち141人（91.5%）が試験を完了しました。セマグルチド治療は、HbA1cを全ヘモグロビンの0.46%（95% CI, -0.56% to -0.36%）有意かつ臨床的に有意に低下させました。これは、血糖状態の有意な改善を意味します。
体重は9.21 kg（95% CI, -11.68 to -6.75）有意に減少し、プラセボ効果を大幅に上回りました。脂質プロファイルにも好影響が見られ、高密度リポタンパクコレステロールが有意に増加（+10.81 mg/dL; P = .007）、トリグリセリドが有意に減少（-29.20 mg/dL; P = .03）し、心血管リスクの軽減に寄与しました。
特に、HbA1c <5.7%の正常血糖を達成した患者の割合は、セマグルチド群で81%、プラセボ群で19%（P < .001）であり、治療群の大多数の患者で前糖尿病が逆転したことを示しています。
身体的生活の質は有意に改善（SF-36v2 +3.75ポイント; P = .001）しました。重要なのは、PANSS-6スコアに基づく精神症状の悪化が見られず、精神的生活の質も影響を受けなかったことです。これにより、潜在的な神経精神的な副作用への懸念が解消されました。
有害事象は主に、セマグルチド群での胃腸系症状の頻度増加に限られていましたが、これは薬剤の既知の安全性プロファイルと一致していました。一部のセマグルチド治療群の患者では入院件数が多かったものの、重篤な有害事象の発生率は両群で有意に異なることはありませんでした。
専門家のコメント
HISTORI試験は、前糖尿病と肥満を有する第二世代抗精神病薬を服用する高リスクの精神分裂症患者におけるセマグルチドの安全性と効果性を支持する強力な無作為化証拠を提供しています。HbA1cと体重の大幅な低下に加え、脂質プロファイルと身体的生活の質の改善は、精神分裂症患者における過剰な心血管負荷に寄与する代謝併存症を対処するための薬剤の可能性を強調しています。
精神症状の悪化が見られなかったことは、GLP-1 RAの精神健康への影響に関する以前の懸念を和らげます。本試験の設計と包括的なフォローアップは強い内部妥当性を提供していますが、デンマーク以外の人口への外部一般化は慎重に解釈されるべきです。
潜在的な制限には、比較的短期間（30週間）であることにより、長期的な服薬順守、心血管アウトカム、安全性の兆候が完全に捉えられないことがあります。さらに、2型糖尿病を有する患者は除外されたため、確立された糖尿病患者への適用性は今後明らかにされる必要があります。ただし、セマグルチドの代謝的利益の生物学的な説明可能性は、インスリン分泌の促進、グルカゴン分泌の抑制、満腹感の促進による体重減少といった既知のメカニズムによって支持されています。
結論
HISTORI無作為化試験は、第二世代抗精神病薬を服用し、前糖尿病と肥満を有する成人の精神分裂症患者における週1回のセマグルチドの使用を支持しています。セマグルチドは血糖コントロールを有意に改善し、著しい体重減少を引き起こし、身体的生活の質を向上させ、精神分裂症の症状や精神的生活の質を悪化させることなく、これらの知見は、精神科患者の代謝併存症の管理におけるGLP-1受容体作動薬の統合の道を開きます。これは、過剰な病態と死亡率を削減する重要な一歩となります。
将来の研究では、長期的な心血管アウトカム、費用対効果、メカニズムの経路を評価し、この脆弱なグループの治療アルゴリズムを洗練するために取り組むべきです。
資金提供と試験登録
本研究は、元の研究者からの資金と支援で実施されました。試験はClinicalTrials.govで識別子NCT05193578で登録されています。
参考文献
Ganeshalingam AA, Uhrenholt N, Arnfred S, Gæde P, Düring S, Stenager EN, Bünger N, Pedersen AK, Bilenberg N, Frystyk J. Semaglutide Treatment of Antipsychotic-Treated Patients With Schizophrenia, Prediabetes, and Obesity: The HISTORI Randomized Clinical Trial. JAMA Psychiatry. 2025 Sep 3:e252332. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2025.2332. Epub ahead of print. PMID: 40900607; PMCID: PMC12409653.