ハイライト
- レナトニブは、第1線アテゾリズマブ＋ベバシズマブ（アテゾ・ベブ）治療後に進行した肝細胞がん（HCC）患者において、中央値無増悪生存期間（PFS）が5.4ヶ月となり、予め設定された主要評価項目を上回りました。
- 奏効率は14.0%で、病勢制御率は82.0%、中央値奏効持続期間は9.4ヶ月と、持続的な臨床的利益が示されました。
- レナトニブの安全性プロファイルは以前の研究と一致し、下痢、甲状腺機能低下症、食欲不振などの管理可能な毒性があり、グレード≧3の有害事象は46%の患者に見られました。
- この多施設の前向き研究は、アテゾ・ベブ治療失敗後の切除不能HCCに対するレナトニブの有効な2次治療選択肢を支持する初めての確実な臨床的証拠を提供しました。
研究背景
肝細胞がん（HCC）は世界中でがん関連死亡の主な原因であり、切除不能疾患に対する治療選択肢は限られています。免疫療法と抗血管新生剤の組み合わせ、特に抗PD-L1モノクローナル抗体であるアテゾリズマブと抗VEGFモノクローナル抗体であるベバシズマブの組み合わせは、切除不能HCC（uHCC）の新しい標準的な第1線治療となり、生存成績の改善に寄与しています。しかし、この進歩にもかかわらず、病勢進行は避けられず、アテゾ・ベブ治療後の最適な治療戦略は明確ではありません。
アテゾ・ベブ治療失敗後の2次治療には前向きな証拠が乏しく、免疫療法前の時代に承認された薬剤（ソラフェニブやレゴラフェニブなど）の有効性と安全性は不明です。レナトニブは、VEGF受容体や腫瘍の血管新生と増殖に関与する他のキナーゼを標的とする強力な多キナーゼ阻害剤で、第1線HCC治療ではソラフェニブに非劣性を示していますが、アテゾ・ベブ進行後の役割は明らかになっていません。
この臨床的ギャップは、免疫チェックポイント阻害剤と抗血管新生剤の組み合わせ療法後の進行時に全身治療を評価する前向き研究の緊急性を強調しています。
研究デザイン
この研究者主導の多施設、第II相、単群試験（KCSG HB23-04）では、2023年8月から2024年5月まで、13施設で第1線アテゾリズマブ＋ベバシズマブ治療後に画像学的に進行した50人の切除不能HCC患者を登録しました。
主要な参加条件には、uHCCの確定診断、アテゾ・ベブ後の病勢進行の確認、十分な臓器機能、およびEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンスステータスが一般的に0〜1であることなどが含まれました。患者は、体重≧60kgの場合12mg/日、体重＜60kgの場合8mg/日、経口投与でレナトニブを投与され、病勢進行または許容できない毒性が発生するまで継続しました。
本研究の主要評価項目はRECIST 1.1基準による無増悪生存期間（PFS）でした。副次評価項目には、全生存期間（OS）、奏効率（ORR）、病勢制御率（DCR）、奏効持続期間（DoR）、治療関連安全性が含まれました。
主要な知見
患者の中央値年齢は66歳で、72%がウイルス関連HCC（主にB型またはC型肝炎感染）でした。アテゾ・ベブ治療後の中央値進行時間は6.5ヶ月でした。
中央値追跡期間12.6ヶ月で、レナトニブは中央値PFSが5.4ヶ月（95%信頼区間[CI] 4.2〜7.1ヶ月）となり、予め設定された目標の＞4.5ヶ月を上回りました。中央値OSは9.8ヶ月（95% CI 8.1ヶ月〜未達）でした。奏効率は14.0%で、部分奏効を含み、病勢制御率は82.0%と高く、病勢安定化の利益を示しました。奏効者は中央値奏効持続期間が9.4ヶ月でした。
サブグループ分析では、レナトニブによる奏効と生存成績の相関が見られましたが、HCCの原因や第1線アテゾ・ベブへの反応持続期間には有意な影響はありませんでした。
安全性に関しては、一般的な有害事象（AE）には下痢（42%）、甲状腺機能低下症（32%）、食欲不振（30%）が含まれました。グレード3以上のAEは46%の患者に見られ、レナトニブの既知の安全性プロファイルと一致していました。新たな安全性シグナルは見られませんでした。毒性は投与量調整と対症療法により一般的に管理可能でした。
専門家コメント
この前向き多施設試験は、アテゾ・ベブ治療失敗後のuHCCにおける治療戦略を定義する上で重要な役割を果たします。免疫チェックポイント阻害剤とVEGF指向療法の組み合わせが第1線治療の管理を再定義した一方で、その後の治療選択に関する直接的なデータはほとんどありません。レナトニブの本研究での成績は、臨床的に意味のあるPFS、持続的な奏効、そして以前の研究と一致する安全性プロファイルを示し、2次治療への統合を支持しています。
本研究は単群で比較対照試験ではありませんでしたが、多施設設計と明確に定義された評価項目により、結果の妥当性が向上しました。アテゾ・ベブ治療後の比較的短い中央値PFSは、レナトニブが進行性の高い疾患でも追加の利益を提供する可能性があることを示唆しています。HCCの原因による影響の欠如は、ウイルス性と非ウイルス性疾患を問わず適用範囲を広げます。
今後の研究では、併用療法、潜在的なシーケンシング戦略、反応予測バイオマーカーを評価し、免疫療法後の治療選択を最適化することが必要です。また、代替2次治療薬との比較試験により、標準治療を確立することが求められます。
結論
KCSG HB23-04試験は、アテゾリズマブ＋ベバシズマブ治療後の進行性切除不能HCC患者に対するレナトニブの有効かつ耐容性の高い2次治療選択肢を支持する最初の前向き証拠を提供しました。主要評価項目であるPFSを達成し、全体生存期間と奏効成績の有望な結果を示し、管理可能な安全性プロファイルを有することで、臨床的根拠に基づく治療選択肢が限られている状況での有効な治療戦略としてレナトニブが浮上しました。その管理可能な安全性プロファイルは、臨床採用を容易にします。本研究は、免疫療法失敗後のHCC管理においてレナトニブを治療アルゴリズムに統合する医師をガイドするとともに、将来の試験で順序治療パラダイムを最適化するための基盤を整えています。
資金提供と臨床試験登録
本試験は、韓国複数施設で行われた研究者主導の試験です。臨床試験登録番号: NCT06138769。
参考文献
Kim HD, Sym SJ, Chon HJ, Kim M, Kang JH, Ryoo BY, Lee CK, Hong J, Ryu H, Bae WK, Kim H, Kim H, Kim JW, Kim TY, Yoo C. 多施設第II相試験：アテゾリズマブ＋ベバシズマブ治療後の進行性肝細胞がん患者に対するレナトニブ. J Hepatol. 2025 Sep 4:S0168-8278(25)02457-2. doi: 10.1016/j.jhep.2025.08.020. Epub ahead of print. PMID: 41038766.