ハイライト
- エンザルタミドとADTにペムブロリズマブを追加しても、mHSPC患者の画像所見に基づく無増悪生存期間や全生存期間は改善しなかった。
- ペムブロリズマブ併用群では、プラセボ群と比較してグレード3以上および重篤な副作用の頻度が高かった。
- 発疹は特にペムブロリズマブ追加群で多く見られた。
- KEYNOTE-991は効果不十分により早期に中止され、mHSPCに対する今後の免疫療法戦略に影響を与えた。
研究背景と疾患負担
転移性ホルモン感受性前立腺がん（mHSPC）は依然として重要な臨床的な課題である。アンドロゲン遮断療法（ADT）や次世代ホルモン剤（エンザルタミドなど）の進歩にもかかわらず、ほとんどの患者は5年以内に去勢抵抗性前立腺がん（CRPC）に進行する。mHSPCに関連する高い病態率と死亡率は、効果的で持続可能な治療オプションの未充足ニーズを示している。免疫療法、特にPD-1阻害薬であるペムブロリズマブは、他の固形腫瘍の管理を変革してきた。初期フェーズの研究では、免疫療法とホルモン剤との相乗効果が前立腺がんにおいて示唆され、大規模なランダム化試験での調査が促された。
研究設計
KEYNOTE-991 (NCT04585203)は、mHSPC患者におけるエンザルタミドとADTにペムブロリズマブを追加した場合と、プラセボを追加した場合の有効性と安全性を評価する、無作為化二重盲検第III相臨床試験である。対象者は、新規診断され、次世代ホルモン剤未使用のmHSPC成人（18歳以上）であり、1:1で割り付けられた。患者は、静脈内投与のペムブロリズマブ（200 mg、3週間ごとに最大35サイクルまで）またはプラセボを受け、経口エンザルタミド（160 mg/日）と継続的なADTを併用した。主要評価項目は、画像所見に基づく無増悪生存期間（rPFS）と全生存期間（OS）であり、安全性は重要な二次評価項目であった。
主要な知見
2020年3月から2021年8月までの間に1,251人の患者が登録された—ペムブロリズマブ群626人、プラセボ群625人。最初の中間解析（中央値フォローアップ21.1ヶ月）では、ペムブロリズマブの結果は失望的だった。
- 画像所見に基づく無増悪生存期間（rPFS）: 両群とも中央値rPFSは到達せず、有意な差は見られなかった。進行または死亡のハザード比（HR）は1.20（95% CI 0.96-1.49；P = 0.9467）で、ペムブロリズマブ群で予後が悪くなる傾向が非有意であった。
- 全生存期間（OS）: 両群とも中央値OSは到達せず。死亡のHRは1.16（95% CI 0.88-1.53）。試験の多重性戦略と効果不十分による早期中止のため、OSは正式には検討されなかった。
- 安全性: ペムブロリズマブ追加により、グレード3以上の副作用（61.9% 対 38.1%）と重篤な副作用（40.3% 対 23.2%）の頻度が大幅に高かった。任意グレードの発疹の頻度もペムブロリズマブ群で高かった（25.1% 対 9.3%）。その他の免疫関連事象は中間解析では詳細に記載されていなかったが、全体的な安全性信号は懸念されるものだった。
試験は効果不十分と定義された効力の閾値が達成されず、安全性の懸念が利益の欠如を複合的に引き起こしたことから、早期に中止された。
専門家のコメント
KEYNOTE-991の結果は、mHSPCにおける免疫療法の今後の使用をガイドする上で決定的である。PD-1ブロックは多くのがんの治療を革命化したが、前立腺がんは免疫原性が低く、強力なホルモン操作に層別化されたペムブロリズマブは生存上の利点をもたらさないことが示された。特に免疫関連毒性を含む重篤な副作用の顕著な増加は、慎重な患者選択の必要性を示し、この設定でのリスク・ベネフィットプロファイルが不利である可能性があることを強調している。
現在のガイドライン（例：NCCN、EAU）では、次世代AR標的薬剤と組み合わせたADTを推奨しているが、mHSPCに対する免疫療法は臨床試験外では支持していない。ミスマッチ修復欠損や高マイクロサテライト不安定性などの反応バイオマーカーに関する継続的な研究により、最終的にはチェックポイント阻害薬に反応するサブグループが特定される可能性がある。現時点では、KEYNOTE-991の結果は、この集団でのペムブロリズマブの常規採用に対する警告となっている。
結論
KEYNOTE-991は、エンザルタミドとADTにペムブロリズマブを追加しても、転移性ホルモン感受性前立腺がんの無増悪生存期間や全生存期間は改善せず、重篤な副作用のリスクが高まることを示している。これらの結果は、mHSPCにおける免疫療法戦略の再評価が必要であることを示し、より良い患者層別化と代替アプローチに焦点を当てるべきであることを強調している。本研究は、新しい治療組み合わせの臨床的利益と安全性を評価するための大規模なランダム化試験の重要性を示している。
参考文献
1. Gratzke C, Özgüroğlu M, Peer A, Sendur MAN, Retz M, Goh JC, Loidl W, Jayram G, Byun SS, Kwak C, Kwiatkowski M, Manneh Kopp R, Limón JCV, Penagos JFE, De Giorgi U, da Trindade KM, Niu C, Liu Y, Poehlein CH, Piulats JM. Pembrolizumab plus enzalutamide and androgen deprivation therapy versus placebo plus enzalutamide and androgen deprivation therapy for metastatic hormone-sensitive prostate cancer: the randomized, double-blind, phase III KEYNOTE-991 study. Ann Oncol. 2025 Aug;36(8):964-975. doi: 10.1016/j.annonc.2025.05.008. PMID: 40383194.
2. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Guidelines: Prostate Cancer. Version 1.2024.
3. European Association of Urology. Prostate Cancer Guidelines 2024.