ニボルマブとイピリムマブの一次治療後の胸膜中皮腫に対するペムブロリズマブとレンバチニブの併用療法：有望な効果と重大な毒性

ハイライト

– ニボルマブとイピリムマブの一次治療後に進行した胸膜中皮腫患者20人のうち、ペムブロリズマブとレンバチニブの併用療法により60%の客観的奏効率（95%信頼区間 36-81%）が達成されました。

– 中央値フォローアップ期間は11.9か月（四分位範囲 10.8-15.8か月）で、グレード3-4の治療関連有害事象（TRAEs）が70%の患者で確認されました。主なグレード3の事象には高血圧（25%）と疲労感（20%）が含まれます。

– この組み合わせは小規模な単施設フェーズ2試験で主要評価項目を満たしましたが、重大な毒性が伴うため、無作為化試験による確認と用量・投与順序の最適化が必要です。

背景：疾患負担と未充足のニーズ

悪性胸膜中皮腫は石綿曝露に関連する攻撃的な悪性腫瘍であり、有効な全身療法が限られており、予後が不良であることが歴史的に知られています。免疫チェックポイント阻害剤は第一次治療の選択肢を変えました：PD-1とCTLA-4の組み合わせブロックは第一次治療で有効ですが、多くの患者は最終的に進行し、証明された第二次治療の選択肢が少ない状況に直面しています。PD-1/CTLA-4療法後の最適戦略は定義されていません。免疫チェックポイント阻害剤（ICIs）と抗血管新生薬または多キナーゼ阻害薬（MKIs）の組み合わせは、血管正常化と腫瘍免疫微小環境の好ましい調整により、いくつかの腫瘍タイプで相乗効果を示しており、これを受けてペムブロリズマブ（抗-PD-1）とレンバチニブ（抗血管新生作用を持つ多チロシンキナーゼ阻害薬）の組み合わせが中皮腫の治療に調査されています。

試験設計と患者集団

PEMMELAはオランダがん研究所で実施された前向き、単施設、単群、オープンラベル、研究者主導のフェーズ2試験です。コホート2では、組織学的に確認された胸膜中皮腫、ECOGパフォーマンスステータス0-1、および修正RECIST（v1.1）による測定可能な病変を持つ成人（18歳以上）が対象となり、特にニボルマブとイピリムマブの一次治療後に進行した患者が対象となりました。患者は最大2年間、または進行または容認できない毒性が発生するまで、ペムブロリズマブ200 mg静脈内投与（3週間に1回）とレンバチニブ20 mg経口投与（毎日）を受けました。主要評価項目は現地で評価された客観的奏効率でした；少なくとも1サイクルを受け、病変評価が行われたすべての患者が奏効評価の対象となりました。安全性分析には少なくとも1サイクルを受けたすべての患者が含まれました。本試験はClinicalTrials.gov（NCT04287829）に登録されています。

主要な結果

2022年12月14日から2023年3月5日の間に24人がスクリーニングされ、20人が登録され治療を受けました。ベースライン特性には男性85%（17/20）、女性15%（3/20）が含まれます。データカットオフ日（2024年9月1日）時点での中央値フォローアップ期間は11.9か月（四分位範囲 10.8-15.8か月）でした。

主要効力

研究者評価の客観的奏効率（ORR）は60%（20人のうち12人；95%信頼区間 36-81%）でした。これは双剤ICIs（ニボルマブとイピリムマブ）の既往曝露がある状況下での結果であり、その後の治療の奏効率が一般的に低いことを考慮すると注目すべき結果です。本研究はこの集団での臨床効果を示す事前に定義された主要評価項目を達成しました。

二次評価項目と安全性

毒性は重大でした。20人のうち14人（70%）がグレード3または4の治療関連有害事象を発症しました。最も一般的なグレード3の事象は高血圧（5人、25%）と疲労感（4人、20%）でした。7人の患者で10件の治療関連重篤有害事象が発生しました。毒性により9人の患者（45%）で減量が必要となり、2人の患者（10%）が治療を中止しました。治療関連死亡は報告されませんでした。

フォローアップと持続性

中央値フォローアップ期間は12か月弱で、初期の反応持続性のシグナルを提供しますが、長期の無増悪生存（PFS）や全生存（OS）について堅固な結論を出すには十分ではありません。長期のフォローアップと大規模なコホートが必要です。

解釈と臨床的意義

この小規模コホートでの60%の客観的奏効率は、双剤チェックポイントブロック後の重篤な既往治療患者群において有望な結果です。生物学的根拠も支持しています：レンバチニブのVEGFレセプターおよびその他のキナーゼの阻害は、免疫抑制性骨髄細胞の減少と腫瘍血管の正常化を促進し、T細胞浸潤の改善とPD-1ブロックの効果向上につながる可能性があります。ペムブロリズマブとレンバチニブの組み合わせは他の腫瘍タイプでも有効性が証明されており、中皮腫への翻訳的根拠を提供しています。

しかし、グレード3-4の毒性（70%）の頻度が高いこと——特に高血圧や疲労感——は危険性と利益のバランスが微妙であることを示しています。レンバチニブ関連の毒性は既知であり、免疫チェックポイントブロックとの組み合わせで増幅される可能性があります。45%の患者で用量調整が必要となり、10%の患者が治療を中止したことは、耐容性が広範な臨床使用の障壁となることを示しています。

専門家コメント：強み、制限、次なるステップ

この報告の強みには、前向き設計、明確に定義されたICI後集団（ニボルマブとイピリムマブの治療後に進行）、そして双剤ICI曝露後の腫瘍退縮を再誘導できる可能性を示す臨床的に意味のある奏効率が含まれます。

重要な制限要因は、コホートが小規模（n=20）、単群、単施設であることであり、選択バイアスと一般化の限界が懸念されます。対照群がないため、他の第二次治療（化学療法、単剤ICI再挑戦、または最善の支援療法）との比較が困難です。PD-L1発現、腫瘍突然変異負荷、BAP1状態、または微小環境署名などの主要バイオマーカー解析は報告されていませんが、利益を得られる可能性が最も高い患者を特定し、被害を最小限に抑えるために重要です。

今後の研究の重点には、この設定におけるペムブロリズマブとレンバチニブの標準的な第二次治療との比較を目的とした無作為化試験、プロスペクティブなバイオマーカー駆動選択、代替用量スケジュール（例えば、レンバチニブの低開始用量や適応的な用量エスカレーション戦略）の探索、および専門的な生活の質評価が含まれます。過去のCTLA-4/PD-1ブロック後の免疫浸潤、血管新生マーカー、抵抗性パスウェイを評価するメカニズム相関研究は、組み合わせ戦略の解釈と改良に役立ちます。

現在の診療との関連

胸膜中皮腫を治療する医師にとって、本研究はペムブロリズマブとレンバチニブの組み合わせが双剤ICI後の進行後に反応を誘導できることを証明しています。ただし、小規模な試験と毒性プロファイルを考えると、臨床試験外では既存の第二次治療標準を置き換えるべきではありません。急速に進行する病気、パフォーマンスステータスが低く、心血管合併症が显著な患者は、MKIを含む治療法の候補には不適切かもしれません。比較効果と安全性を定義できる管理試験への登録が利用可能であれば、それが優先されるべきです。

結論と研究課題

PEMMELAコホート2は、ニボルマブとイピリムマブの一次治療後に進行した胸膜中皮腫に対するペムブロリズマブとレンバチニブの併用療法が、60%の客観的奏効率を達成し、有望な抗腫瘍効果を示しました。しかし、この治療法はグレード3-4の有害事象の頻度が高く、用量調整が頻繁に必要です。主要バイオマーカープログラムを組み込んだ大規模な無作為化試験が必要です。用量と投与順序の最適化を行い、許容可能な毒性で最大の利益を得られる可能性のある患者サブセットを定義する必要があります。

資金提供と試験登録

資金提供：Merck Sharp and Dohme。ClinicalTrials.gov識別子：NCT04287829。

参考文献

1. Douma LH, van der Noort V, Lalezari F, de Vries JF, Monkhorst K, Smesseim I, Baas P, Schilder B, Vermeulen M, Burgers JA, de Gooijer CJ. Pembrolizumab plus lenvatinib as second-line treatment in patients with pleural mesothelioma (PEMMELA): cohort 2 of a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2025 Dec;26(12):1676-1684. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00514-5. PMID: 41308680.

2. ClinicalTrials.gov. NCT04287829. PEMMELA: Pembrolizumab With Lenvatinib in Pleural Mesothelioma. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04287829 (accessed 2025).

著者ノート

本記事はPEMMELA試験コホート2の結果をまとめ、解釈し、胸膜中皮腫におけるニボルマブとイピリムマブの進行後のペムブロリズマブとレンバチニブの潜在的な役割、リスク、および研究の重点について医師と研究者に情報を提供することを目的としています。