注目ポイント
妊娠中の母体糖尿病は、子どもの全般的な心血管疾患（Cardiovascular Disease, CVD）リスクを16％上昇させ、とくに妊娠前からの糖尿病では約30％まで高まることが示されました。心不全、心房細動、脳血管疾患、静脈血栓塞栓症などの特定のCVDサブタイプでもリスク上昇が認められました。さらに、先天性心疾患（Congenital Heart Disease, CHD）、早産、在胎不当過大児（Large for Gestational Age, LGA）といった周産期因子が、これらの関連のかなりの割合を媒介していることが明らかになりました。
研究背景
心血管疾患は依然として世界的な主要死亡原因の一つであり、人生早期の要因が生涯にわたる心血管の健康に重要な影響を及ぼすことへの認識が高まっています。母体糖尿病は、妊娠前から存在する糖尿病（1型糖尿病および2型糖尿病）と妊娠糖尿病（Gestational Diabetes Mellitus, GDM）の両方を含む、妊娠中にみられる一般的な代謝性疾患です。母体糖尿病に伴う短期的な周産期合併症はよく知られている一方で、子どもの心血管健康に対する長期的な影響は十分に明らかではありません。妊娠中の糖尿病の有病率が上昇し、リスクのある子どもを対象とした早期予防介入の可能性があることを踏まえると、これらの関連を理解することは極めて重要です。
研究デザイン
本人口ベースのコホート研究では、スウェーデンの大規模な全国レジストリ連結データを用いて、1973年から2014年までの全生存出生児を対象とし、2023年まで追跡しました。対象者数は420万人超でした。母体糖尿病曝露は、妊娠前糖尿病（1型糖尿病および2型糖尿病）と妊娠糖尿病に分類されました。評価項目は、全国の入院および外来レジストリで同定された、全体および病型別の新規発症心血管疾患（CVD）でした。Cox比例ハザードモデルを用いて、調整ハザード比（HR）と95％信頼区間（CI）を算出しました。兄弟解析により家族内の遺伝的・環境的交絡因子を制御し、媒介分析では、母体糖尿病と子どものCVDリスクを結び付ける因子として、先天性心疾患（CHD）、早産、在胎不当過大児（LGA）の寄与を定量化しました。
主な結果
コホートは4,274,414人で構成され、そのうち1.46％が母体糖尿病に曝露されていました。中央値27.6年の追跡期間中、7.36％が何らかのCVDと診断されました。母体糖尿病は、子どもの全体的なCVDリスクを統計学的に有意に16％上昇させました（HR 1.16；95％CI 1.12–1.20）。とくに、妊娠前糖尿病ではより強いリスク上昇が認められ（HR 1.29；95％CI 1.21–1.38）、妊娠糖尿病（HR 1.11；95％CI 1.05–1.17）より高値でした。
発症増加が認められた主なCVDサブタイプは以下のとおりです。
- 心不全：HR 1.65（95％CI 1.37–2.00）
- 脳血管疾患：HR 1.31（95％CI 1.12–1.52）
- 心房細動：HR 1.27（95％CI 1.05–1.54）
- 静脈血栓塞栓症：HR 1.20（95％CI 1.07–1.34）
兄弟解析でもこれらの関連は支持され、家族内で共有される遺伝的・環境的要因だけでは、観察されたリスクを十分に説明できないことが示されました。
媒介分析では、先天性心疾患が糖尿病からCVDへの関連の約32％を占め、早産と在胎不当過大児はそれぞれ16％、14％を説明しました。これらの所見は、周産期の有害転帰を介する直接経路と間接経路の双方が、子どもの心血管脆弱性の上昇に寄与していることを示しています。
専門的考察
本スカンジナビアの画期的コホート研究は、母体の代謝状態が子どもの心血管予後にどのような影響を及ぼすかについての理解を大きく前進させました。40年以上に及ぶデータと兄弟対照を組み込んだ堅牢な研究デザインは、因果推論の強化に寄与しています。妊娠前糖尿病に関連するリスク増大は、児の長期的な心血管合併症を軽減するために、妊娠前および妊娠中の血糖管理最適化の重要性を強く示しています。
さらに、CHD、早産、LGAなどの周産期因子による媒介の解明は、これらの中間的病態を対象とした統合的な周産期医療戦略の必要性を強調しています。糖尿病を有する母親から出生した子どもは、乳幼児期からの早期サーベイランスおよび必要に応じた心血管リスク因子修正の対象となる集団であることを、臨床医は認識すべきです。
限界としては、観察研究であるため絶対的な因果関係の確認には至らないこと、また一般化可能性が主としてスウェーデンと類似した医療基盤および民族構成を有する集団に限られることが挙げられます。今後の研究では、母体高血糖と子どもの血管生物学を結び付ける分子レベルおよびエピジェネティクスレベルの機序を検討する必要があります。
結論
本大規模縦断研究は、母体糖尿病、特に妊娠前糖尿病が、子どもにおける早発心血管疾患の有意かつ持続的なリスク上昇をもたらすことを強く示しました。周産期合併症との相互作用がこれらの影響の一部を媒介しており、予防介入の余地が示唆されます。これらの知見は、妊娠前ケアの徹底、妊娠中の厳格な糖尿病管理、ならびに曝露児に対する早期からの心血管リスク評価の重要性を浮き彫りにし、生涯にわたる心血管転帰の改善につながる可能性があります。
資金提供および臨床試験登録
本研究はスウェーデンの全国レジストリを用いて実施されました。要旨では、具体的な資金提供源は明示されていません。観察コホート研究であるため、臨床試験登録は該当しません。
参考文献
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- Gunderson EP, Lewis CE, Tsai AL, et al. A prospective study of maternal hyperglycemia and offspring cardiovascular risk factors. Diabetes Care. 2020;43(9):2210-2217.
- Zhu Y, Zhang C. Prevalence of gestational diabetes and risk of progression to type 2 diabetes: a global perspective. Curr Diab Rep. 2016;16(1):7.
- Gaillard R, Durmus B, Hofman A, et al. Childhood cardiometabolic outcomes of maternal diabetes in pregnancy: the Generation R Study. Diabetologia. 2016;59(2):337-345.