ハイライト
膵島自己抗体陽性の成人における1型糖尿病進行リスクの予測では、HbA1cの年齢関連上昇を考慮に入れることで、HbA1c閾値の精度が向上する。従来の閾値は小児と比べて成人のリスクを過大評価しやすい。年齢調整済みHbA1c、またはより高い固定閾値（≥6.0％［42 mmol/mol］）を適用することで、特に30歳以上では、年齢群間の進行リスクの整合性が高まる。
研究背景
1型糖尿病（Type 1 diabetes、T1D）は、膵β細胞の破壊によりインスリン欠乏を来す自己免疫疾患である。膵島自己抗体の存在は、しばしば臨床発症前の段階でT1D発症リスクのある個人を同定するための重要なマーカーである。HbA1cは、過去2～3か月の平均血糖を反映する糖化ヘモグロビンの指標であり、異常血糖の定義や自己抗体陽性者における進行リスクの予測に広く用いられている。
しかし、HbA1cは加齢とともに自然に上昇するため、年齢を問わない一律の異常血糖閾値（HbA1c ≥5.7％［39 mmol/mol］）を用いると、成人のリスク層別化に混乱を生じうる。年齢にかかわらず固定的なHbA1cカットオフを適用する現在の臨床実践では、成人の進行リスクを過大評価し、誤分類や予防介入の最適化不足につながる可能性がある。本研究は、膵島自己抗体陽性集団において、年齢層ごとにHbA1cに基づくリスク予測を精緻化する必要性に対応するものである。
研究デザイン
本解析は2つの大規模コホートのデータを用いている。主要データセットには、TrialNet Pathway to Prevention研究に登録された、1型糖尿病患者の一親等または二親等の親族5,024例で、1つ以上の膵島自己抗体が陽性であった。内訳は小児3,720例、成人1,304例であった。HbA1cに対する年齢効果をモデル化するため、地域住民ベースのExeter 10000コホートから成人6,273例を解析し、年齢に伴うHbA1cの標準的軌跡を設定した。
1型糖尿病への進行リスクは、以下の3つの方法で評価された。すなわち、従来の異常血糖閾値であるHbA1c ≥5.7％（39 mmol/mol）、集団データから導出した年齢調整済みHbA1c指標、ならびに代替の固定閾値であるHbA1c ≥6.0％（42 mmol/mol）である。リスクは年齢群（小児 vs 成人）および自己抗体陽性状態（単一自己抗体 vs 複数自己抗体）により比較された。さらに、事後解析により30歳未満成人の進行リスクが追加検討された。
主要結果
標準HbA1c閾値（≥5.7％）では、単一自己抗体陽性の小児は成人より1年以内の進行リスクが著しく高かった（38％対13％、P<0.001）。この傾向は複数自己抗体陽性者でも認められた（55％対38％、P<0.001）。この差は、年齢に伴うHbA1c変化を考慮しない場合、成人のリスクが過大評価されている可能性を示唆した。
HbA1cに年齢補正を適用すると、これらの差は大幅に縮小した。単一自己抗体陽性成人の進行リスクは27％まで上昇し、小児（38％；P=0.32）との差は縮まった。複数自己抗体陽性者でも差は小さくなったが、なお残存した。
成人に対してより高い固定HbA1c閾値（≥6.0％）を用いると、自己抗体群を通じて小児と同等のリスクとなった。この方法により、30歳超の成人においても小児集団と同程度の進行リスクを有する症例が同定され、リスク分類の特異度が向上した。
興味深いことに、事後解析では30歳未満の成人は小児と統計学的に同様の進行リスクを示し（P=0.1）、年齢特異的閾値が特に高齢成人で有用である可能性が示された。
専門家コメント
本研究は、膵島自己抗体陽性成人における1型糖尿病リスクを正確に層別化するためには、HbA1cの年齢関連上昇を考慮すべきであることを示す、頑健な集団レベルのエビデンスを提供している。十分に表現型が評価された大規模コホートを用い、さらに標準的な集団データを取り入れた点が、結果の一般化可能性を高めている。
その意義は臨床試験デザインや個別化予防戦略にも及ぶ。年齢調整済みHbA1c閾値を採用することで、リスクの低い成人の不要な登録や、リスクスコアリングシステムにおける誤分類を回避でき、資源配分と患者モニタリングの最適化が期待される。
限界として、コホートデータへの依存により、HbA1c動態における人種的・地理的多様性を十分に反映していない可能性がある。また、代替閾値（≥6.0％）の選択には一定の任意性が残り、前向き検証が必要である。機序としては、加齢に伴う赤血球回転および糖化速度の変化が観察されたHbA1c変動に寄与している可能性が高いが、これらの生物学的要因についてはさらなる解明が求められる。
結論
年齢関連HbA1c変動を考慮することで、自己抗体陽性成人における異常血糖の分類精度と1型糖尿病進行リスク予測は大きく改善する。30歳以上の成人に対して年齢調整済みHbA1c値、または6.0％以上の高い閾値を適用することで、進行リスクを小児コホートと整合させることができ、予防医療および臨床研究におけるリスク層別化の向上に資する。
今後は、多様な集団における年齢特異的HbA1c閾値の前向き検証と、1型糖尿病発症の予測精度を高めるための他のバイオマーカーとの統合を検討すべきである。
資金提供およびClinicalTrials.gov
本研究はTrialNetおよび関連財団の支援を受けた。TrialNet Pathway to Prevention研究はClinicalTrials.gov（NCT00097292）に登録されている。
参考文献
- Templeman EL, Thomas N, Martin S, et al. Accounting for Age-Related Increases in HbA1c More Accurately Quantifies Risk of Type 1 Diabetes Progression in Islet Autoantibody-Positive Adults. Diabetes Care. 2026 Jul 1;49(7):1262-1269. PMID: 42090204.
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- Oram RA, Sims EK. Assessing Risk for Type 1 Diabetes in Autoantibody Positive Individuals. Curr Diab Rep. 2017;17(9):64.
- Herman WH. The Use of HbA1c for the Diagnosis of Diabetes Mellitus: Some Considerations. J Diabetes Sci Technol. 2019;13(4):663-666.