ベルアンタマブ・マフォドチンとボルテゾミブおよびデキサメタゾンの併用が再発性または難治性多発性骨髄腫の全生存期間を有意に改善：DREAMM-7試験の最新結果

ハイライト

– 最新のDREAMM-7結果（中央値追跡期間39.4ヶ月）では、ベルアンタマブ・マフォドチンとボルテゾミブおよびデキサメタゾン（BVd）の併用が、ダラトゥムマブとボルテゾミブおよびデキサメタゾン（DVd）と比較して、再発性または難治性多発性骨髄腫（RRMM）で統計的に有意な全生存期間（OS）の延長を示しました（HR 0.58；p=0.0002）。

– BVdは、最小残存病変（MRD）陰性率（完全対応またはそれ以上の患者で25％対10％）が高く、中央値反応持続期間（40.8ヶ月対17.8ヶ月）も著しく長いことが示されました。

– 無増悪生存期間2（PFS2）はBVdが優れており、その後の治療後の持続的な利益を示唆しています（HR 0.59）。

– BVdはより多くの血液学的毒性（特に3-4度の血小板減少症）と重篤な有害事象（感染関連事象を含む）の高い発生率に関連していました。

背景と臨床的文脈

再発性および/または難治性多発性骨髄腫は、プロテアソーム阻害剤、免疫調整薬、モノクローナル抗体の進歩にもかかわらず、依然として重要な治療上の課題です。一次治療後に進行した患者は、反応の深さと持続性、生存への影響、耐容性をバランスさせる必要があるため、治療選択が複雑になります。B細胞成熟抗原（BCMA）を標的とする戦略が有望であり、ベルアンタマブ・マフォドチンは、BCMAを発現するプラズマ細胞に細胞毒性ペイロードを届ける抗体-薬物コンジュゲートで、重篤な予治療を受けた疾患でも効果を示しています。

研究デザインと方法

DREAMM-7は、世界規模の無作為化オープンラベル第3相試験（NCT04246047）で、ベルアンタマブ・マフォドチン2.5 mg/kgを3週間に1回静脈内投与し、ボルテゾミブとデキサメタゾン（BVd）を投与した群と、ダラトゥムマブ16 mg/kgを同じボルテゾミブとデキサメタゾンのバックボーン（DVd）を投与した群を比較しました。対象は、少なくとも1つの前治療後に進行したRRMM患者でした。無作為化は1:1で行われ、前治療回数、前ボルテゾミブ曝露、改訂国際予後分類システム（R-ISS）ステージに基づいて層別化されました。主要評価項目は無増悪生存期間（PFS）、主要な副評価項目は全生存期間（OS）、完全対応（CR）またはそれ以上の患者でのMRD陰性率、反応持続期間（DoR）、安全性でした。有効性解析は意図的治療解析、安全性は少なくとも1回の試験薬投与を受けたすべての患者を含めました。

2020年5月から2021年6月の間に494人の患者が無作為化されました（BVd群243人、DVd群251人）。中央値年齢は64.5歳、男性55%、白人83%でした。更新分析のカットオフ（2024年10月7日）時点での中央値追跡期間は39.4ヶ月でした。

主要な結果

全生存期間

追跡期間が延長された第2中間解析では、BVdがDVdと比較して早期に持続的かつ統計的に有意なOSの延長を示しました。BVd群の中央値OSは到達せず（95% CI NR–NR）、DVd群は41.0ヶ月（95% CI 41.0–NR）でした。死亡のハザード比（HR）は0.58（95% CI 0.43–0.79；p=0.0002）で、このHRは観察期間中の死亡リスクが42%相対的に減少することを意味し、臨床的に有意義な生存上の利点を示しています。

反応の深さと持続性

BVdは、完全対応またはそれ以上の患者におけるMRD陰性率で大幅に深い反応を示しました：BVd群は25%（95% CI 19.8%–31.0%）対DVd群は10%（95% CI 6.9%–14.8%）、MRD陰性率が2倍以上になりました。中央値反応持続期間はBVd群が40.8ヶ月（95% CI 30.5–NR）対DVd群が17.8ヶ月（95% CI 13.8–23.6）で、BVd群では著しく長いことが示されました。これらの結果は、ベルアンタマブを含む治療レジメンを受けた応答者において、深い反応だけでなく長期的な病態制御も示していることを示しています。

無増悪生存期間2（PFS2）

PFS2—無作為化から次の治療ラインでの増悪または死亡までの時間—はBVdが優れており、初期のBVdレジメンの利益がその後の治療ラインを通じて持続することが示唆されました。BVd群の中央値PFS2は到達せず（95% CI 45.6–NR）、DVd群は33.4ヶ月（95% CI 26.7–44.9）でした。HR 0.59（95% CI 0.45–0.77）。この指標は、初期の効果的な病態制御と病態制御が初回増悪後の後方影響を持つ可能性があることを支持しています。

安全性と忍容性

有害事象のプロファイルは両群で異なりました。最も一般的な3-4度の有害事象は両群で血小板減少症でしたが、BVd群（242人の患者の56%）ではDVd群（246人の患者の35%）よりも頻繁でした。重篤な有害事象（SAE）はBVd群の53%の患者で、DVd群は38%でした。最も一般的なSAEは肺炎（12%対4%）、熱（5%対4%）、COVID-19（5%対4%）でした。治療関連のSAEで死亡した患者はBVd群の3%（4人の患者が肺炎）、DVd群は1%（両方がCOVID-19）でした。

特に、報告は血液学的および感染性合併症を主要な安全性信号として強調しています。ベルアンタマブ・マフォドチンは他の試験で角膜障害（角膜ケラトパシー）に関連することが知られており、これらの具体的な発生率は更新生存解析の焦点ではありませんが、BCMAを標的とする抗体-薬物コンジュゲートを使用する際に眼科医によるモニタリングと用量調整に注意を払う必要があります。

解釈と臨床的意義

DREAMM-7の更新は、少なくとも1つの前治療を受けたRRMM患者において、BVdがダラトゥムマブを含むトリプル療法よりも有意な生存上の利点と深い持続的な反応をもたらす確実な証拠を提供しています。OSの優位性（HR 0.58）は統計的に説得力があり、臨床的に有意義であり、生存期間の延長が主要な目標である疾患において重要です。

メカニズム的には、ベルアンタマブ・マフォドチンは悪性プラズマ細胞にほぼ普遍的に存在するBCMAを標的とし、細胞毒性ペイロードを直接腫瘍細胞に届けます。これは、ダラトゥムマブのようなCD38モノクローナル抗体とは異なるメカニズムを提供します。BVd群で観察された深いMRD陰性率と長期のDoRは、強い腫瘍殺傷活性を示し、下流の生存上の利点を説明している可能性があります。

これらの結果は、BCMAを標的とする抗体-薬物コンジュゲートとプロテアソーム阻害剤およびステロイドの組み合わせが、特定のRRMM患者の早期救済戦略として効果的であることを示唆しており、治療パラダイムを変える可能性があります。PFS2データは、初期の深い寛解を達成するレジメンを選択することで、その後の治療ラインを通じて結果が向上する可能性があることを示しています。

強みと限界

DREAMM-7の強みには、世界規模の無作為化第3相設計、適切に熟成した追跡期間（中央値39.4ヶ月）、層別無作為化、OSやMRDなどの臨床的に関連性のある評価項目の報告が含まれます。統計的に有意なOS結果は、多発性骨髄腫では複数の効果的な後続治療があるため、全体生存期間の評価項目を示すことが困難な点を考慮すると注目されます。

限界には、オープンラベル設計があり、これが特定の有害事象の報告や後続治療選択に影響を与える可能性があります。進行後の後続治療に関する詳細な情報が不足しているため、OSの解釈に混乱が生じる可能性がありますが、有利なPFS2は後続治療からのバイアスに対する懸念を一部軽減します。試験集団は主に白人（83%）であり、汎用性が制限される可能性があります。毒性プロファイルの違いにより、脆弱な患者や基線時貧血症のある患者を慎重に選択し、モニタリングする必要があります：BVd群では血小板減少症と重篤な感染症の発生率が高いため、特に注意が必要です。

医師向けの実践的な考慮事項

RRMM患者にBVdを検討する際には、生存とMRDの利点を血液学的毒性と感染リスクと天秤にかける必要があります。重要な実践的なステップには、基準値と継続的な血小板モニタリング、適切な感染症の監視と予防、既知のベルアンタマブ・マフォドチンの角膜毒性に関する定期的な眼科検査が含まれます。ベルアンタマブ関連の有害事象の管理ガイドラインに従って、用量調整と治療中断を行う必要があります。

今後の方向性と研究の空白

BCMAを標的とする治療法とCAR-T細胞療法、双特异性抗体、新しい抗体構造体などの他のモダリティとの最適なシーケンスを定義するためのさらなる研究が必要です。高リスクの細胞遺伝学、腎機能障害、脆弱性を持つ患者サブグループの比較効果には、より詳細なサブグループ解析が必要です。長期的な眼の安全性、角膜毒性の軽減策、反応や毒性を予測するバイオマーカーの特定も、患者選択と補助療法の最適化に重要です。

結論

更新されたDREAMM-7の解析は、ベルアンタマブ・マフォドチンとボルテゾミブおよびデキサメタゾンの併用が、再発性または難治性多発性骨髄腫において、ダラトゥムマブを含む治療法と比較して、統計的に有意かつ臨床的に有意義な全生存期間、MRD陰性率、反応持続期間の改善を提供することを示しています。これらのデータは、この状況でのBVdの魅力的な治療オプションを支持していますが、医師は効果とレジメンの血液学的および感染性毒性プロファイルをバランスを取り、適切なモニタリングと管理戦略を実施する必要があります。

資金提供と試験登録

資金提供: グラクソ・スミスクライン（GSK）
ClinicalTrials.gov 識別番号: NCT04246047

参照文献

Hungria V, Robak P, Hus M, Zherebtsova V, Ward C, Ho PJ, et al; DREAMM-7 study investigators. Belantamab mafodotin plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma (DREAMM-7): updated overall survival analysis from a global, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2025 Aug;26(8):1067-1080. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00330-4. Epub 2025 Jul 15. Erratum in: Lancet Oncol. 2025 Oct;26(10):e522. PMID: 40680754.

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