AZD2693: PNPLA3 148M 変異を標的としたメタボリック性脂肪肝炎の精密治療

ハイライト

• AZD2693は、PNPLA3 148M ヒトゲノ型の保因者の肝組織において、効果的に PNPLA3 mRNA およびタンパク質レベルを低下させました。
• 薬物は MRI-PDFF によって測定された肝脂肪変化量に依存して減少し、第1相試験では良好な安全性と忍容性が確認されました。
• 治療は全身脂質調整と炎症バイオマーカーの低下に有利な影響を及ぼしました。
• MASHにおける遺伝的リスクを標的とした精密医療アプローチの理論的根拠を支持しており、第2b相試験が進行中です。

研究背景と疾患負担

代謝機能障害関連脂肪肝炎（MASH）は、肝脂肪蓄積、炎症、進行性線維症を特徴とする非アルコール性脂肪肝疾患のスペクトラムを表します。MASHは世界中で慢性肝疾患の一般的な原因であり、承認された薬理学的治療法が限られています。進行した線維症、肝硬変、肝関連死亡率への進展は、肥満やインスリン抵抗性などの環境要因と、遺伝的決定因子によって影響を受けます。

重要な遺伝的リスク要因として、パティン様リン脂質加水分解酵素ドメイン含有3遺伝子（PNPLA3）の単一核酸多様体 rs738409 が同定されています。これにより、アミノ酸148番目でのイソロイシンからメチオニンへの置換（p.I148M）が引き起こされます。この変異のホモ接合体は、肝脂肪含量、炎症、線維症、悪化した臨床結果との強い相関を示し、MASH病態の最大の一般的な遺伝的影響を代表しています。PNPLA3発現の標的阻害は、このようにして精密治療アプローチとして登場しました。

AZD2693は、選択的に結合して PNPLA3 mRNA を分解することを目的とした肝臓標的アンチセンスオリゴヌクレオチドです。これにより、肝細胞内の病原性タンパク質レベルが低下します。早期の前臨床モデルでは、強力な PNPLA3 発現ダウンレギュレーションが示されました。本報告は、PNPLA3 148M リスクアレルを保有する人間の安全性、薬物動態、薬物力学、および初期の効果性を調査した2つの無作為化第1相試験をまとめています。

研究デザイン

本研究は、2つの異なる第1相無作為化、プラセボ対照、二重盲検試験で構成されています：

1. 単回昇段用量（SAD）試験では、過体重から軽度肥満だがそれ以外は健康な被験者を対象とし、2 mg から 110 mg までの単回 AZD2693 剂量を投与しました。目的には、安全性、忍容性、薬物動態、および PNPLA3 発現への用量反応効果の評価が含まれました。

2. 重複昇段用量（MAD）試験では、基線肝脂肪分数が MRI-PDFF で 7% 以上の PNPLA3 148M ホモ接合体被験者を対象とし、3ヶ月間に月1回 25 mg、50 mg、または 80 mg の AZD2693 を投与しました。主要エンドポイントには、安全性と忍容性が含まれ、二次エンドポイントには、肝脂肪含量の変化と PNPLA3 mRNA およびタンパク質のノックダウンによる標的エンゲージメントの測定が含まれました。

補助的な in vitro 評価では、PNPLA3 148M 変異をホモ接合体とする一次ヒト肝細胞の3次元培養を使用し、in vivo 評価では、ヒト PNPLA3 を発現するトランスジェニックマウスを使用しました。

主な知見

薬物力学と標的エンゲージメント：
AZD2693は、培養ヒト肝細胞およびマウス肝組織において、強力で用量依存的な PNPLA3 mRNA およびタンパク質のノックダウンを示しました。最高用量（80 mg）では、肝 PNPLA3 mRNA 水準が最小二乗平均で89%低下し、体内での効果的な標的エンゲージメントを証明しました。

肝脂肪減少：
MAD 試験では、12週目の MRI-PDFF による肝脂肪変化量の評価で、プラセボと比較して有意な減少が観察されました。プラセボ補正最小二乗平均変化量は、25 mg 剂量で -7.6%、50 mg 剂量で -12.2% となり、肝脂肪含量の減少に対する用量反応効果を示しました。MRI-PDFF 指標は、肝脂肪変化量の確立された非侵襲的な定量的バイオマーカーです。

炎症と脂質プロファイル：
AZD2693治療は、全身の生化学的プロファイルに有利な影響を及ぼし、血清トリグリセリド内の多価不飽和脂肪酸の用量依存的増加が観察されました。これは代謝的に有益とされています。さらに、高感度C反応性蛋白（hs-CRP）やインターロイキン-6（IL-6）などの全身炎症マーカーがプラセボと比較して低下し、抗炎症効果を示唆しています。

安全性と忍容性：
SAD 試験と MAD 試験の両方で、AZD2693は一般的に良好な忍容性を示しました。治療に関連する重大な有害事象や副作用による中止はありませんでした。薬物動態プロファイルは、用量に関係なく終末半減期が14〜33日であり、月1回の投与スケジュールと一致していました。

専門家のコメント

AZD2693は、MASH病態で大きな効果サイズを持つ遺伝学的に検証された標的を調節するアンチセンスオリゴヌクレオチド技術を活用した新しい治療モダリティです。第1相データは、遺伝子的に定義されたリスク集団での生物学的活性と安全性の強力な証拠を提供しています。この戦略は、患者の遺伝的リスクプロファイルに基づいて治療がカスタマイズされる精密医療への移行を示しています。

考慮すべき制限点には、第1相試験固有の比較的小規模なサンプルサイズと短期間があり、長期的な安全性や臨床結果（線維症の後退など）についての確定的な結論を導き出すことはできません。また、肝脂肪と炎症マーカーの減少は有望な代替エンドポイントですが、臨床的利益への翻訳はまだ示されていません。

将来の研究では、より大規模な第2相および第3相試験で、延長フォローアップを行い、組織学的エンドポイントやより厳しい臨床アウトカムを含めて評価する必要があります。現在進行中の第2b相 FORTUNA 試験は、PNPLA3 148M ホモ接合体が豊富なより広範な MASH 集団での有効性と安全性を確立するために重要です。

結論

AZD2693は、代謝機能障害関連脂肪肝炎を持つ PNPLA3 148M ヒトゲノ型の保因者において、肝 PNPLA3 発現を効果的にダウンレギュレーションし、良好な安全性と薬物動態プロファイルを示しました。肝脂肪と炎症バイオマーカーの用量依存的減少は、MASHの重症度の主要な遺伝的ドライバーである PNPLA3 に対する精密標的治療の潜在性を強調しています。これらの有望な第1相結果は、さらなる臨床開発を正当化し、進行中の試験が MASHに対する治療手段の一つとしての役割を定義するために位置づけられています。

参考文献

Armisen J, Rauschecker M, Sarv J, et al. AZD2693, a PNPLA3 antisense oligonucleotide, for the treatment of MASH in 148M homozygous participants: Two randomized phase I trials. J Hepatol. 2025 Jul;83(1):31-42. doi: 10.1016/j.jhep.2024.12.046 IF: 33.0 Q1 B1.

European Association for the Study of the Liver (EASL). EASL Clinical Practice Guidelines on non-invasive tests for evaluation of liver disease severity and prognosis. J Hepatol. 2021.

Anstee QM, Day CP. The genetics of NAFLD: Spotlight on PNPLA3. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;12(5): 239-251.

Younossi ZM, et al. Global Perspectives on Nonalcoholic Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis. Hepatology. 2023.