冠動脈疾患を合併する2型糖尿病患者において、suPARはhs-CRPを超えて治療抵抗性の炎症リスクを特定する：BARI 2D試験の付随解析

注目ポイント

BARI 2D試験の付随解析により、2型糖尿病および冠動脈疾患を有する患者では、可溶性 urokinase plasminogen activator receptor（soluble urokinase plasminogen activator receptor, suPAR）は1年間にわたり糖尿病治療戦略や血行再建術の影響を受けず高値を維持した一方、hs-CRPは有意に低下したことが示された。suPARはhs-CRPとは独立して有害な心血管イベントを予測し、hs-CRPが正常化した後であっても、hs-CRPとの併用分類により高リスク群を同定できたことから、治療抵抗性炎症の指標としてのsuPARの有用性が示唆された。

研究背景

炎症は、動脈硬化性心血管疾患（cardiovascular disease, CVD）の発症および進展において重要な役割を担っており、特に冠動脈疾患（coronary artery disease, CAD）および有害な心血管イベントのリスクが高い2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）患者ではその意義が大きい。高感度C反応性蛋白（high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP）は、全身性炎症および心血管リスクの評価に広く用いられている確立したバイオマーカーである。しかし、ガイドラインに基づく薬物治療を受けていても、多くの患者では残存炎症リスクが持続しており、代替マーカーによってこの治療抵抗性炎症リスクを同定できる可能性がある。

可溶性 urokinase plasminogen activator receptor（suPAR）は、循環性免疫活性化マーカーであり、hs-CRPでは反映されない炎症経路を捉え得る有望なバイオマーカーとして注目されている。CADを合併する治療中のT2DM患者においてsuPARがどのように推移するか、またhs-CRPを超えた予後予測能を有するかを理解することは、残存リスクを標的とした治療の最適化という観点から臨床的に重要である。

研究デザイン

本付随解析では、冠動脈バイパス術・血管形成術再血行再建研究2型糖尿病試験（Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes, BARI 2D）の血漿検体を用いた。BARI 2Dは、T2DMおよび明らかなCADを有する患者を対象とした多施設共同ランダム化比較試験である。原試験では、糖尿病治療戦略（インスリン感受性改善療法 vs インスリン補充療法）と心臓治療戦略（早期血行再建 vs 薬物療法のみ）を比較した。

本解析では、ベースライン時に2,277例、1年時に1,978例（landmark cohort）でsuPARおよびhs-CRP濃度を測定した。ランダム化された糖尿病治療およびCAD治療戦略に対する1年間のsuPARとhs-CRPの変化を評価した。主要複合エンドポイントは、全死亡、非致死性心筋梗塞（myocardial infarction, MI）、または非致死性脳卒中で構成された。

バイオマーカー値と転帰との関連は、段階的に調整したCox比例ハザードモデルを用いて評価した。探索的解析では、suPARが糖尿病治療の転帰に対する効果を修飾するかどうか、ならびにsuPARとhs-CRPの併用分類により心血管リスク予測が改善するかどうかを検討した。

主な結果

1年間のバイオマーカー変化

最初の1年間において、suPAR濃度は、糖尿病治療戦略（インスリン感受性改善療法 vs インスリン補充療法）および心臓治療（血行再建 vs 薬物療法）のいずれによっても有意な変化を示さなかった。中央値は2.96〜3.15 ng/mLの範囲で安定しており、各治療群間のP値は有意ではなかった（≥ 0.75）。

これに対し、hs-CRPは大幅に低下し、中央値は2.07 mg/Lから1.30 mg/Lへと減少したことから、標準的な薬物治療の最適化により全身性炎症が効果的に抑制されたことが示された。

suPARおよびhs-CRPの予後予測能

ベースライン時のsuPAR濃度が高いほど、複合心血管アウトカムのリスク増加と独立して関連していた。具体的には、suPARが1標準偏差増加するごとにリスクは40%上昇した（調整ハザード比［hazard ratio, HR］1.40；95%信頼区間［confidence interval, CI］1.27〜1.55）。この関連は、hs-CRPを調整した後も維持された。

これは、suPARがhs-CRPでは捉えきれない残存炎症リスクを反映していることを示している。

糖尿病治療戦略との相互作用

探索的相互作用解析では、suPARレベルが糖尿病治療の転帰に対する効果を修飾することが示された（P for interaction = 0.005）。suPARが最も高い三分位群では、インスリン補充療法を受けた患者は、インスリン感受性改善療法を受けた患者に比べて心血管転帰が有意に不良であった（HR 1.33；95% CI 1.03〜1.72）。これは、suPARが特定の糖尿病治療に対してより脆弱な集団を同定し得ることを示唆する。

suPARとhs-CRPの併用によるリスク層別化

1年後にhs-CRPが正常化した参加者においても、ベースライン時のsuPARはなお心血管イベントの有意な予測因子であった（HR 1.45；95% CI 1.04〜2.03）。このことは、hs-CRPで全身性炎症が消失したように見える場合でも、suPARが残存リスクを識別できることを示している。

suPARとhs-CRPの併用分類では、イベント発生率に3倍の勾配が認められた。すなわち、両マーカーとも低値の群では7.1%であったのに対し、hs-CRP値にかかわらずsuPAR高値の群では21.6%であった。suPAR高値は、hs-CRPが正常化していても過剰リスクをもたらし、リスク層別化における両バイオマーカーの相補的かつ加算的価値を示した。

専門家コメント

本研究結果は、suPARを、CADを有するT2DM患者においてhs-CRPでは捉えきれない治療抵抗性炎症経路を反映する有望なバイオマーカーとして位置づけるものである。hs-CRPを低下させる従来治療だけでは、suPAR関連の免疫活性化経路を十分に是正できない可能性があり、最適化治療後も心血管リスクが残存する一因を説明し得る。

suPAR高値患者ではインスリン補充療法がリスク上昇と関連したという観察は、炎症依存的な糖尿病管理の個別化が転帰改善につながる可能性を示している。ただし、これらの相互作用所見は探索的であり、さらなる検証が必要である。

機序的には、suPARは活性化免疫細胞から放出され、内皮機能障害、動脈硬化進展、プラーク不安定化に関与するとされている。これらの過程は、CRPのような急性期反応蛋白では十分に捉えられない。したがって、suPARは高リスク糖尿病集団における慢性の低度炎症および免疫活性化をより適切に反映する可能性がある。

限界として、観察的な付随解析デザインであるため因果推論には制約があること、また特定の高リスク集団に焦点を当てているため一般化可能性が限定される可能性があることが挙げられる。suPARを治療選択の指標として用いる有用性を検証し、suPAR陽性患者を対象とした標的抗炎症介入を検討するには、今後の前向き研究および臨床試験が必要である。

結論

BARI 2D試験の本付随解析は、2型糖尿病および冠動脈疾患を有する患者において、suPARがhs-CRPを超えた治療抵抗性炎症リスク表現型を同定することを示した。現在の糖尿病およびCAD治療戦略はhs-CRPを効果的に低下させる一方で、suPARは変化せず、有害な心血管イベントの予測能を維持していた。suPARとhs-CRPを統合することで残存リスクの層別化が改善し、持続する炎症を標的とした個別化治療戦略の指針となる可能性がある。これらの知見は、この高リスク集団における心血管罹患率および死亡率の低減を目的とした、suPAR誘導介入に関するさらなる研究の必要性を支持する。

資金提供および臨床試験登録

BARI 2D試験は、National Heart, Lung, and Blood Instituteからの助成により支援された。バイオマーカーの付随解析は、原試験の同意取得および施設内手順の下で実施された。臨床試験はClinicalTrials.gov識別子NCT00000620で登録されている。

参考文献

• Ismail A, Huang Y, Ghazzal B, et al. suPAR Identifies Treatment-Resistant Inflammatory Risk Beyond hs-CRP in Type 2 Diabetes With Coronary Artery Disease: An Ancillary Analysis of BARI 2D. Diabetes Care. 2026 Aug 11. PMID: 42579565.
• Ridker PM, Cushman M, et al. Inflammation, aspirin, and the risk of cardiovascular disease in apparently healthy men. N Engl J Med. 1997;336(14):973-9.
• Hayek SS, Sever S, Ko YA, et al. Soluble urokinase receptor and chronic kidney disease. N Engl J Med. 2015;373(20):1916-25.
• Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, et al. Third universal definition of myocardial infarction. Circulation. 2012;126(16):2020-35.