HRS-7535：メトホルミンとSGLT2阻害薬で不十分な2型糖尿病に期待される経口GLP-1受容体作動薬

研究の要点

• 新規経口GLP-1受容体作動薬であるHRS-7535は、メトホルミンおよびSGLT2阻害薬で十分にコントロールされていない2型糖尿病患者において、HbA1cを有意に低下させた。

• HRS-7535 60 mg投与では、プラセボと比較して平均HbA1c低下率が1.8％と、より高い有効性が示され、臨床的に意義のある体重減少も認められた。

• 安全性プロファイルは良好であり、主として軽度から中等度の消化器系有害事象がみられたが、重度の低血糖は報告されなかった。

研究背景

2型糖尿病は、インスリン抵抗性と進行性のβ細胞機能障害を特徴とする慢性代謝性疾患であり、世界的に大きな健康負担となっている。メトホルミンやSGLT2阻害薬（SGLT2i）を含む既存治療があるにもかかわらず、なお十分にコントロールされない患者が少なくなく、微小血管合併症および大血管合併症のリスクにさらされている。グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1RA）は血糖コントロールの改善と体重減少に有効であるが、利用可能なGLP-1RAの多くは皮下注射を要するため、患者のアドヒアランスを制限する要因となっている。経口小分子GLP-1RAの開発は、利便性とアクセス性を高め、2型糖尿病管理における患者により使いやすい治療法という未充足ニーズに応える可能性がある。

研究デザイン

本多施設共同、ランダム化、二重盲検、プラセボ対照、第II相試験は、経口小分子GLP-1受容体作動薬であるHRS-7535の有効性および安全性を評価することを目的とした。研究には、少なくとも8週間にわたりメトホルミンおよびSGLT2阻害薬を安定投与されているにもかかわらず十分にコントロールされていない、18～75歳の中国人2型糖尿病患者155例が登録された。組み入れ基準は、ベースラインの糖化ヘモグロビンA1c（HbA1c）が7.5％～11.0％、body mass index（BMI）が20.0～35.0 kg/m2であった。

参加者は1:1:1の比率で無作為化され、HRS-7535 30 mg群、HRS-7535 60 mg群、または対応するプラセボを1日1回16週間投与された。無作為化はベースライン特性により層別化され、治療割り付けは試験終了まで盲検化された。主要評価項目は、ベースラインから16週時点までのHbA1c変化量であった。副次評価項目には、HbA1c目標である<7.0％および≤6.5％を達成した参加者の割合、ならびに空腹時体重の変化が含まれた。安全性評価には、治療関連有害事象（TEAE）、低血糖発現率、および検査値評価のモニタリングが含まれた。

主な結果

無作為化された155例（ベースライン平均HbA1c 8.5％；BMIは組み入れ基準内）のうち、51例がHRS-7535 30 mg、53例がHRS-7535 60 mg、51例がプラセボを投与された。

血糖コントロール

16週時点で、HRS-7535 30 mg群および60 mg群は、プラセボ群と比較してHbA1cの有意な低下を示した。最小二乗平均のHbA1c変化量は、30 mg群で-1.5％（95％CI -1.7～-1.3）、60 mg群で-1.8％（95％CI -2.0～-1.6）であり、プラセボ群の-0.4％（95％CI -0.6～-0.2）を上回った（いずれの比較もp<0.0001）。

HbA1c<7.0％を達成した割合はHRS-7535群で著しく高く、30 mg群で51.0％、60 mg群で66.0％であったのに対し、プラセボ群では9.8％であった。より厳格な目標であるHbA1c≤6.5％の達成率は、30 mg群で35.3％、60 mg群で37.7％であり、プラセボ群の3.9％と比較して高かった。

体重減少

HRS-7535 60 mg投与群では、ベースラインからの平均体重減少率が-2.4％であり、プラセボ群の-0.7％と比べて、臨床的に意義のある減量効果が示唆された。30 mg群の体重に関する結果は明確には報告されていないが、中間的な結果であったと考えられる。

安全性プロファイル

全体として、HRS-7535の忍容性は良好であった。治療関連有害事象は、主として軽度から中等度で、GLP-1RAクラスに既知のプロファイルと一致して消化器系が中心であった。重要な点として、重度の低血糖イベントは認められなかった。治療中止に至ったTEAEはプラセボ群でのみ報告され、治験薬の忍容性の良好さが示された。

専門的考察

本研究は、メトホルミンとSGLT2阻害薬による2剤併用にもかかわらず血糖コントロールが不十分であるという、2型糖尿病管理における一般的な臨床課題に対応するものである。経口GLP-1受容体作動薬であるHRS-7535の導入により、簡便な経口投与レジメンで強力な血糖改善効果と良好な体重減少効果が示された。これは、注射製剤の回避傾向や針に対する不安など、注射用GLP-1RAに伴う障壁を考えると、特に意義が大きい。

60 mg用量におけるHbA1c低下幅（約1.8％）は臨床的に有意であり、注射用GLP-1RAに匹敵する。研究デザインの強みとしては、厳格なランダム化、盲検化、ならびに増強治療を必要とする典型的な臨床集団を反映した適切な患者選択が挙げられる。

限界としては、16週間という比較的短い試験期間があり、心血管アウトカムを含む長期有効性および安全性の評価が制約される点が挙げられる。さらに、対象集団が中国人のみであったため、糖尿病表現型や薬物遺伝学的反応が異なる他の人種・民族集団への一般化可能性は限定される可能性がある。

今後の研究では、より長期のアウトカム、用量最適化、既存のGLP-1RA製剤との比較を検討すべきである。機序学的には、HRS-7535の経口小分子構造により、ペプチド製剤と比べて異なる薬力学的・薬物動態学的利点を伴って受容体活性化が促進される可能性がある。

結論

HRS-7535は、2型糖尿病治療における有望な経口治療選択肢であり、メトホルミンおよびSGLT2阻害薬レジメンへの追加により、血糖コントロールを効果的に改善し、体重減少をもたらした。良好な安全性プロファイルと経口投与という特性は、患者のアドヒアランス向上とGLP-1RAへのアクセス拡大に寄与する可能性がある。これらの結果は、有効性および安全性の確認、ならびに糖尿病関連合併症および心血管リスクへの影響評価のため、多様な集団を対象とした、より大規模で長期の試験におけるさらなる検討を正当化するものである。

資金提供および臨床試験登録

本研究はJiangsu Hengrui Pharmaceuticalsの助成を受けた。臨床試験はClinicalTrials.govにNCT06393348として登録されている。

参考文献

1. Xu M, Song W, Lv F, et al. Efficacy and safety of HRS-7535, a novel oral small-molecule glucagon-like peptide-1 receptor agonist, in participants with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled by metformin and sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors: a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, parallel-group Phase II trial. Diabetologia. 2026; DOI: 10.1007/s00125-026-XXXXX. PMID: 42875600.

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3. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2016;375(4):311-322.