亮点
- Zelenectide pevedotin (BT8009) 是一种双环肽药物偶联物，靶向 Nectin-4 并递送单甲基奥瑞他汀 E (MMAE)。
- 在首次人体 I/II 期剂量递增队列（Duravelo-1，NCT04561362）中，该药物的总体客观缓解率 (ORR) 为 24%（尿路上皮癌中为 38%），且毒性可管理。
- 主要毒性包括周围神经病变、中性粒细胞减少和皮肤反应；最大耐受剂量 (MTD) 为每两周 7.5 mg/m²，推荐的 II 期剂量 (RP2Ds) 为每周 5.0 mg/m² 和 21 天周期的第 1 和第 8 天 7.5 mg/m²。
背景
针对 Nectin-4 的治疗已成为实体瘤中的临床验证策略，尤其是尿路上皮癌 (UC)。将强效细胞毒素递送到 Nectin-4 阳性细胞的抗体-药物偶联物 (ADCs) 已在经过多次治疗的 UC 患者中产生了有意义的反应。双环肽药物偶联物 (BDCs) 是一类不同的靶向治疗药物，使用小型受限肽（双环肽）以高亲和力和选择性结合肿瘤抗原，并连接细胞毒性有效载荷（此处为单甲基奥瑞他汀 E，MMAE）。BDCs 较小的分子量和不同的药代动力学特性可能在肿瘤穿透和给药灵活性方面优于全长抗体。
Duravelo-1 是一项首次人体 I/II 期计划，评估 zelenectide pevedotin（也称为 BT8009），这是一种携带 MMAE 载荷的 Nectin-4 靶向 BDC，在已知或疑似表达 Nectin-4 的晚期实体瘤中进行。报告的单药剂量递增队列探讨了安全性、确定 MTD/RP2D，并提供了早期疗效信号，以指导扩展队列。
研究设计
人群和资格条件
纳入了与 Nectin-4 表达相关的晚期或转移性实体瘤成人患者。报告的队列包括 49 名患者，其中大多数患有尿路上皮癌（25/49）。患者接受过大量预处理（中位数为三线系统治疗）。
剂量队列和给药方案
Zelenectide pevedotin 通过静脉注射在多种给药方案中进行剂量递增：28 天周期每周一次 2.5、5.0 或 7.5 mg/m²；21 天周期第 1 和第 8 天 7.5 mg/m²；28 天周期每两周一次 7.5 或 10.0 mg/m²。主要目标是评估安全性和耐受性；抗肿瘤活性和药代动力学为次要目标。
关键发现
安全性和耐受性
所有接受治疗的患者均进行了安全性评估。最常见的治疗相关不良事件 (TRAEs) 是胃肠道和全身症状：恶心发生率为 49%（3/4 级 2%），疲劳发生率为 39%（3/4 级 6%）。研究者指出，较高的恶心率部分可能与剂量限制毒性评估期间未常规使用预防性止吐药有关，强调了未来队列中支持性护理的作用。
具有临床意义的 TRAEs 包括周围神经病变（33%，3/4 级 2%）、中性粒细胞减少（22%，3/4 级 16%）和皮肤反应（22%，3/4 级 2%）。中性粒细胞减少是最常见的 3/4 级血液学毒性。周围神经病变——MMAE 载荷的预期毒性——主要是低级别，一小部分患者出现 3 级事件。皮肤毒性通常为低级别。
最大耐受剂量 (MTD) 确定为每两周一次 7.5 mg/m²。基于耐受性和暴露的平衡，推荐的 II 期剂量 (RP2Ds) 为每周一次 5.0 mg/m² 和 21 天周期的第 1 和第 8 天 7.5 mg/m²。
抗肿瘤活性
42 名患者在不同肿瘤类型中可评估疗效。总体客观缓解率 (ORR) 为 24%，临床获益率 (CBR；通常包括部分缓解加上持续时间明确的稳定疾病) 为 48%（10/42；95% CI，12.1–39.5）。在尿路上皮癌亚组（n = 21 可评估）中，ORR 为 38%，CBR 为 57%（8/21；95% CI，18.1–61.6）。应答者的中位应答持续时间为 11.1 个月，所有患者的中位随访时间为 7.4 个月。
考虑到入组患者已接受过大量预处理，这些应答率在临床上具有重要意义，并集中在预期表达最高靶抗原的肿瘤类型（UC）中。在不同剂量水平和给药方案中观察到应答，支持 BDC 构建体的生物活性。
药代动力学和暴露
药代动力学特征是次要目标；尽管未在此处详细列出药代动力学参数，但剂量选择纳入了耐受性和暴露数据，表明在 RP2Ds 下靶标参与充足且安全性可控。由于较小的分子量和更快的系统清除，预计 BDC 平台将产生与抗体偶联物不同的系统暴露特性。
专家评论和解释
Duravelo-1 单药剂量递增数据显示，zelenectide pevedotin 作为 Nectin-4 阳性肿瘤（特别是尿路上皮癌）的靶向细胞毒方法具有前景。几个实际和科学要点值得强调：
- UC 中的信号强度：在经过大量预处理的 UC 队列中，38% 的 ORR 具有临床意义，并符合 Nectin-4 是该疾病相关治疗抗原的理论。约 11 个月的中位应答持续时间表明某些应答者具有持久性。
- MMAE 载荷的安全性一致：周围神经病变和中性粒细胞减少是 MMAE 含量构建体的可预测毒性。该队列中高分级神经病变的发生率较低，而中性粒细胞减少是主要的 3/4 级事件。未来研究中早期纳入止吐预防措施和对骨髓抑制的警惕是务实的步骤。
- 剂量和给药方案的灵活性：确定了两种 RP2Ds（每周一次和 21 天周期的第 1 和第 8 天），为优化暴露同时平衡毒性提供了选择。每两周一次 7.5 mg/m² 的 MTD 为间歇给药策略设定了边界。
- BDC 平台的优势和未知因素：双环肽药物偶联物可能在肿瘤穿透和药代动力学方面优于抗体，潜在地扩大了治疗窗口。然而，更快的系统清除对靶标/非靶标毒性、给药频率的临床影响需要在更大的队列中进一步阐明。
报告的数据集的局限性包括疗效可评估人群规模较小、肿瘤类型异质性以及报告时相对较短的中位随访时间。这些是在首次人体剂量探索研究中常见且预期的限制，突显了需要根据特定肿瘤类型的入组标准和适当的情况下设置对照组来预先指定扩展队列。
临床意义和下一步
观察到的活性和可控的安全性支持继续开发 zelenectide pevedotin，优先考虑尿路上皮癌和高 Nectin-4 表达的选定非 UC 指征的扩展队列。未来的研究应纳入：
- 前瞻性生物标志物评估，以量化 Nectin-4 表达并关联表达水平与应答
- 标准化的支持性护理措施（例如，止吐预防措施）以减少可预防的不良事件
- 仔细监测累积神经病变和中性粒细胞减少，包括剂量调整算法
- 合理且由安全性数据支持的比较策略或联合方案（例如，与免疫检查点抑制剂联合使用）
结论
在首次人体剂量递增研究中，zelenectide pevedotin (BT8009) 展示了初步的抗肿瘤活性和与 MMAE 载荷一致的耐受性。特别是在尿路上皮癌中令人鼓舞的应答率，以及确定的 RP2Ds，证明了特定肿瘤的扩展和进一步临床开发的合理性。正在进行和未来的队列研究应细化患者选择，优化支持性护理，并评估联合策略以最大化临床获益。
资金来源和临床试验注册
这些数据的主要报告发表在《临床肿瘤学杂志》（Baldini 等，2025）。该研究注册为 Duravelo-1，ClinicalTrials.gov 标识符 NCT04561362。
参考文献
1. Baldini C, Verlingue L, Goldschmidt V, et al. First-in-Human, Phase I/II Dose Escalation and Expansion Study of Zelenectide Pevedotin in Patients With Advanced Solid Tumors: Results From Monotherapy Dose Escalation. J Clin Oncol. 2025 Dec 10;43(35):3728-3738. doi: 10.1200/JCO-25-00559 . Epub 2025 Nov 6. PMID: 41197088 ; PMCID: PMC12680284 .
2. ClinicalTrials.gov. NCT04561362. Duravelo-1: A Phase I/II Study of Zelenectide Pevedotin in Patients With Advanced Solid Tumors. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04561362