Zanidatamab 在 HER2 阳性转移性胆道癌中显示持久的活性和缓解疼痛：最终 HERIZON-BTC-01 结果

亮点

• 在 HERIZON-BTC-01 的最终分析中，zanidatamab 在先前治疗过的、ERBB2 扩增的转移性胆道癌 (BTC) 患者中产生了 41.3% 的确认客观缓解率 (cORR) 和 15.5 个月的中位总生存期 (OS)。
• 反应集中在 HER2 IHC 3+ 肿瘤 (cORR 51.6%; 中位 OS 18.1 个月); IHC 2+/扩增肿瘤中的活性有限。
• 反应持续时间长 (中位反应持续时间 14.9 个月)，且反应者报告最严重疼痛评分降低；安全性可管理，治疗中断少，无治疗相关死亡。

背景与临床背景

胆道癌 (BTCs)，包括肝内和肝外胆管癌及胆囊癌，是侵袭性强的恶性肿瘤，晚期表现且系统治疗选择有限。一线吉西他滨为基础的联合治疗在关键试验中显示出约 11-12 个月的中位总生存期，而一线治疗进展后的预后仍然较差。部分 BTC 存在可靶向的基因组改变；其中，HER2 (ERBB2) 过表达或扩增在少数病例中出现，尤其是在胆囊癌和某些肝外胆管癌中。因此，HER2 成为选定患者的验证性精准靶点，但直到最近，针对 BTC 的有效 HER2 定向策略仍有限。

研究设计

HERIZON-BTC-01 (NCT04466891) 是一项单臂、开放标签、多中心 II 期试验，评估了 zanidatamab——一种结合两个不同 HER2 表位的双特异性抗体——在成人 ERBB2 扩增、局部晚期或转移性 BTC 中的疗效，这些患者在接受吉西他滨为基础的治疗后病情进展。患者每两周接受一次 20 mg/kg 静脉注射 zanidatamab，每个周期 28 天。中央独立审查评估客观反应；次要终点包括反应持续时间 (DOR)、疾病控制率 (DCR)、无进展生存期 (PFS)、总生存期 (OS)、安全性和患者报告的最严重疼痛 (简明疼痛量表-短表)。此处报告的最终分析包括 33.4 个月的中位随访时间，并扩展了之前报告的结果，观察时间更长。

主要结果

2020 年 9 月 15 日至 2022 年 3 月 16 日，共纳入 80 名 HER2 IHC 2+ 或 3+ 肿瘤患者（中位年龄 64 岁；56% 为女性）。最终分析的中位随访时间为 33.4 个月。

总体疗效

根据中央独立审查，总体确认客观缓解率 (cORR) 为 41.3% (33/80 患者；95% CI, 30.4–52.8)。中位反应持续时间为 14.9 个月 (95% CI, 7.4–24.0)。总体队列的中位总生存期 (OS) 为 15.5 个月 (95% CI, 10.4–18.7)。中位无进展生存期 (PFS) 为 5.5 个月 (95% CI, 3.7–7.3)。

按 HER2 IHC 亚组的效果

临床益处集中在 IHC 3+ 亚组 (n=62)：cORR 51.6% (95% CI, 38.6–64.5) 和中位 OS 18.1 个月 (95% CI, 12.2–22.9)。相比之下，IHC 2+ 肿瘤患者 (n=18) 的客观反应极少 (1 例部分反应；cORR 5.6%; 95% CI, 0.1–27.3)，中位 OS 为 5.2 个月 (95% CI, 3.1–10.2)。这些不同的结果支持强 HER2 过表达 (IHC 3+) 是 zanidatamab 在 BTC 中获益的主要预测因子的观点。

疾病控制和持久性

队列的疾病控制率为 69% (55/80; 95% CI, 57–79)。重要的是，反应持久：反应者的中位 DOR 为 14.9 个月。两名早期报告中部分反应的患者在继续治疗后转为完全反应，突显了某些个体中的延长抗肿瘤活性。

患者报告的结果

在基线和最佳反应时完成简明疼痛量表项目的 59 名患者 (74%) 中，反应者的平均最严重疼痛评分下降。在最佳总体反应时，完全反应者的最严重疼痛评分从基线平均变化为 −4.0（样本量小，无法精确估计），部分反应者为 −1.0 (SD 2.5)；疾病进展的患者报告的平均增加为 2.4 (SD 2.9)。这些数据表明，在这种以姑息治疗为主要目标的疾病中，肿瘤反应者可能获得症状缓解，这在临床上是有意义的。

安全性

总体而言，76% 的患者至少发生一次治疗相关不良事件 (TRAE)。发生于超过两名患者的 3 级 TRAE 包括腹泻 (4 名患者，5.0%)、左室射血分数降低 (3 名患者，3.8%) 和贫血 (3 名患者，3.8%)。没有治疗相关死亡，仅 2 名患者 (3%) 因 TRAE 停止治疗。这些发现表明，在这一人群中 zanidatamab 的安全性可管理；鉴于报告的小部分患者射血分数降低，心脏监测是谨慎的做法。

解释和临床意义

最终 HERIZON-BTC-01 结果提供了成熟的证据，证明 zanidatamab 在先前治疗过的 HER2 阳性 BTC 患者中诱导出具有临床意义且持久的反应，尤其是 IHC 3+ 肿瘤患者。总体中位 OS 为 15.5 个月，IHC 3+ 亚组为 18.1 个月，在一线进展后中位生存期通常受限的难治性人群中尤为显著。IHC 3+ 肿瘤中的益处集中支持在 BTC 中进行 HER2 过表达的常规 IHC 测试，并建议 IHC 3+ 应作为 zanidatamab 活性的主要生物标志物选择标准，而 IHC 2+/扩增肿瘤的作用需要进一步研究和可能更精细的生物标志物分层。

持久的反应和反应者最严重疼痛的减少表明，zanidatamab 可能提供疾病控制和症状缓解。相对于潜在益处，安全性似乎是可以接受的，治疗中断少，且在此次分析中无治疗相关死亡。

机制原理

zanidatamab 是一种结合两个不同 HER2 表位的双特异性抗体，可能比单特异性 HER2 抗体更有效地阻断 HER2 通路并增强免疫介导的肿瘤细胞杀伤。临床前模型表明，双特异性结合可以产生受体聚集和免疫效应器招募，这可能在对单表位剂反应不佳的 HER2 驱动的恶性肿瘤中转化为更高的活性。在 IHC 3+ 肿瘤中观察到的深度和持久的反应在生物学上是合理的，因为这些肿瘤具有更高的 HER2 表达和依赖性。

局限性

• HERIZON-BTC-01 是一项单臂 II 期研究，没有随机对照，因此与其他药物和历史对照的跨试验比较应谨慎进行。
• 亚组分析 (IHC 3+ vs 2+) 是事后分析，基于 IHC 2+ 亚组 (n=18) 的小样本，限制了精度和普遍性。
• 患者报告的疼痛数据存在缺失值（大约 26% 的患者未完成两次评估），如果缺失是非随机的，则可能偏倚症状分析。
• 需要更长时间的随访和随机数据来确认生存获益并确定与其他系统治疗的最佳序贯方案。

正在进行的研究和实践意义

这些结果支持对 zanidatamab 在较早线治疗中的随机评估。III 期 HERIZON-BTC-302 试验 (NCT06282575) 正在测试 zanidatamab 与标准一线治疗联合使用在 HER2 阳性 BTC (IHC 3+ 或 IHC 2+/扩增) 患者中的效果。如果 III 期项目确认获益，zanidatamab 可能成为分子定义的 BTC 亚组早期治疗的一部分。同时，临床医生应确保在 BTC 中常规进行 HER2 测试 (IHC，必要时进行确认性检测)，以识别潜在的 HER2 定向治疗或临床试验的候选者。

结论

HERIZON-BTC-01 的最终分析表明，zanidatamab 在先前治疗过的 HER2 过表达转移性 BTC 患者中具有有意义且持久的抗肿瘤活性和可接受的安全性，尤其是在 IHC 3+ 亚组。这些数据强化了 HER2 作为 BTC 中可操作靶点的地位，并证明了在一线环境中继续随机评估 zanidatamab 的合理性。待 III 期确认结果，zanidatamab 为难治性、HER2 阳性 BTC 患者提供了有前景的新选择。

资助和临床试验注册

资助/支持：这项工作得到了 BeOne Medicines、Jazz Pharmaceuticals 和 Zymeworks 的支持。

ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04466891。正在进行的 III 期试验：NCT06282575 (HERIZON-BTC-302)。

参考文献

1. Pant S, Fan J, Oh DY, et al; HERIZON-BTC-01 研究组. Zanidatamab 在 HER2 阳性转移性胆道癌中的应用：HERIZON-BTC-01 的最终结果。JAMA Oncol. 2025 年 11 月 20 日:e254736. doi: 10.1001/jamaoncol.2025.4736. PMID: 41264278; PMCID: PMC12635922。
2. Valle J, Wasan H, Palmer DH, et al. 顺铂加吉西他滨与单独吉西他滨用于胆道癌 (ABC-02)：一项多中心、随机、III 期试验。N Engl J Med. 2010;362:1273–1281。
3. Lamarca A, Barriuso J, McNamara MG, et al. 胆道癌：ESMO 临床实践指南用于诊断、治疗和随访。Ann Oncol. 2021;32(9):1166–1185. (概述当代管理和靶向治疗考虑的指南文件。)