赞扎林替尼联合阿特珠单抗在难治性微卫星稳定型结直肠癌中延长生存期优于瑞戈非尼：STELLAR-303 III期研究结果

亮点

– 全球随机III期试验STELLAR-303报告，赞扎林替尼联合阿特珠单抗在既往治疗过的微卫星稳定型（MSS）转移性结直肠癌（非MSI-H/dMMR）患者中，与瑞戈非尼相比，总生存期（OS）有统计学意义的获益（ITT HR 0.80；p=0.0045）。

– 赞扎林替尼-阿特珠单抗组的中位OS为10.9个月，而瑞戈非尼组为9.4个月。该方案不含化疗，但与更多的≥3级治疗相关不良事件（60% vs 37%）相关。

背景和疾病负担

转移性结直肠癌（mCRC）仍然是全球癌症死亡的主要原因之一。对于微卫星稳定型（MSS）和错配修复功能正常（pMMR）肿瘤患者的标准系统治疗包括细胞毒性化疗、抗VEGF和抗EGFR药物（如适用），随后是后续线治疗选项，如瑞戈非尼和替匹拉西-曲氟尿苷。免疫检查点抑制剂（ICIs）对高微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）肿瘤亚群产生了持久的反应，但在较大的MSS/pMMR人群中反应有限。因此，在重度预处理的MSS mCRC中，迫切需要有效的且耐受性良好的治疗方法。

研究设计和方法

STELLAR-303是一项全球性的、开放标签的随机III期试验（121个中心，16个国家），比较了多靶点酪氨酸激酶抑制剂赞扎林替尼与抗PD-L1抗体阿特珠单抗联合治疗与瑞戈非尼单药治疗在年龄≥18岁、既往接受过标准治疗且无MSI-H/dMMR的转移性结肠或直肠腺癌患者中的疗效。患者以1:1的比例（每4个区组）随机分配至赞扎林替尼100 mg口服每日一次加阿特珠单抗1200 mg静脉注射每3周一次，或瑞戈非尼160 mg口服第1-21天，每28天一个周期。分层因素包括地理区域、RAS突变状态和肝转移的存在。

主要终点是在意向治疗（ITT）人群和无肝转移的预设亚组中的总生存期。安全性评估包括所有至少接受一剂研究药物的患者。本报告对应的是计划中的总生存期分析，数据截止日期为2025年4月30日。试验仍在进行中，以完成无肝转移亚组的最终OS分析。ClinicalTrials.gov标识符：NCT05425940。试验由Exelixis资助。

关键发现

患者群体和随访：2022年9月7日至2024年7月15日，共901名患者被随机分配（n=451至赞扎林替尼-阿特珠单抗组；n=450至瑞戈非尼组）。中位随访时间为18.0个月（IQR 14.6–21.5）。基线特征在各组间平衡（59%男性；种族分布：54%白人，38%亚洲人；既往治疗与难治性疾病的标准护理一致）。

主要疗效——总体生存期（ITT）

在计划的OS分析中，试验达到了其主要ITT终点。赞扎林替尼联合阿特珠单抗在OS方面显示出统计学显著的改善，分层风险比（HR）为0.80（95% CI 0.69–0.93；p=0.0045）。组合组的中位OS为10.9个月（95% CI 9.9–12.1），而瑞戈非尼组为9.4个月（95% CI 8.5–10.2）。组合组的绝对中位OS获益为1.5个月，HR表明在观察期间组合组的死亡风险降低了20%。

亚组分析——无肝转移患者

在预设无肝转移亚组的中期分析中，分层HR为0.79（95% CI 0.61–1.03；p=0.087）。该亚组的中位OS为15.9个月（95% CI 13.5–17.6），而瑞戈非尼组为12.7个月（95% CI 10.9–15.5）。差异在中期时间点未达到统计学显著性；试验将继续进行该亚组的最终分析。

安全性

安全性和耐受性是重要的区别点。≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生在446名接受赞扎林替尼-阿特珠单抗治疗的患者中的268名（60%），而434名接受瑞戈非尼治疗的患者中有161名（37%）。组合组中有5例治疗相关死亡（≈1%），而瑞戈非尼组中有1例（<1%）。尽管该组合不含化疗，但仍存在较高的严重毒性负担。具体不良事件谱与预期的TKI加检查点抑制剂方案一致（例如高血压、肝毒性、免疫相关事件），但按类型和等级详细分类的AEs将在主要论文中报告。

背景和解释

据我们所知，STELLAR-303是第一个证明免疫治疗为基础的方案在MSS/pMMR复发或难治性mCRC中具有OS获益的III期试验。历史上，ICIs主要在MSI-H/dMMR肿瘤中产生有意义的临床获益；对于MSS疾病，PD-1/PD-L1阻断的应答率较低。先前用于MSS mCRC的后期线系统治疗选项包括瑞戈非尼和替匹拉西-曲氟尿苷。瑞戈非尼在难治性环境中的活性已在CORRECT III期试验中得到证实，并自那时起成为标准的挽救治疗选择。

将抗血管生成或多靶点TKIs与检查点抑制剂联合使用的生物学原理是合理的：TKIs可以调节肿瘤微环境，减少免疫抑制性髓系细胞群，正常化异常血管，并增加免疫细胞浸润，可能将免疫学上“冷”的MSS肿瘤转化为“更热”的肿瘤，从而对检查点阻断更敏感。STELLAR-303提供了大规模临床证据，证明多靶点TKI加抗PD-L1抗体可以在这一难以治疗的人群中转化为OS获益。

优势

• 大型、多中心、随机III期设计，全球参与，预设与预后相关的分层变量（RAS状态、肝转移）。
• 双主要终点关注整体人群和无肝转移的临床相关亚组。
• 在ITT人群中达到具有临床意义的终点（OS），这是难治性mCRC研究中的高标准。

局限性和考虑

• 开放标签设计：虽然OS是一个客观终点，但开放标签试验可能会在后续治疗和支持性护理决策中引入偏差。
• 毒性：组合增加了≥3级TRAEs的发生率，并且有更多的治疗相关死亡。如果采用该方案，患者选择、毒性管理路径和剂量调整策略将是关键。
• 获益幅度：ITT人群中中位OS提高了1.5个月。临床医生和患者必须权衡这种增量获益与毒性和生活质量的影响，这需要从试验中详细报告。
• 亚组分析：无肝转移亚组显示了更大的数值获益，但在中期分析中未达到统计学显著性。需要进一步的数据来确认某些亚组是否获得更大的获益。
• 生物标志物：该试验激发了对MSI状态以外的预测生物标志物的需求（例如肿瘤免疫浸润特征、血管生成标志物、循环肿瘤DNA），以确定最有可能受益且最不可能受到伤害的患者。
• 行业赞助：Exelixis资助了该试验。虽然行业赞助很常见且本身没有问题，但独立确认和现实世界经验对于广泛采用至关重要。

临床意义和下一步

对于治疗重度预处理的MSS mCRC的临床医生，赞扎林替尼联合阿特珠单抗可能代表了一种新的化疗自由选项，具有统计学显著的OS改善。然而，实践中的整合应根据个体患者的因素（表现状态、合并症、既往毒性）、密切注意毒性管理以及关于适度中位OS获益与增加的严重不良事件之间的平衡的共同决策来进行。

关键的下一步包括：

• 详细报告安全性管理算法、生活质量数据和进展后每个臂接受的后续治疗。
• 无肝转移亚组的最终OS分析，以及其他临床相关亚组（例如RAS/BRAF状态、PD-L1表达、肿瘤突变负荷、ctDNA动态）的探索。
• 基于生物标志物的转化研究，以确定获益的预测因子和抵抗机制。
• 批准后的现实世界证据，以评估耐受性、与其他药物的序贯使用以及在不同人群中的比较有效性。

专家评论

专家们可能会将STELLAR-303视为一项里程碑式的研究，因为它解决了免疫治疗在MSS mCRC中的长期空白。OS获益的证明令人信服；然而，毒性信号需要谨慎。熟悉TKI-ICI组合（例如在肾细胞癌中）的肿瘤学家知道，仔细监测和主动管理可以减轻许多严重事件，但较高的治疗相关死亡率强调这不是一个低风险的选择。在选择瑞戈非尼和赞扎林替尼-阿特珠单抗之间时，多学科输入和明确的患者咨询将至关重要。

结论

STELLAR-303显示，赞扎林替尼联合阿特珠单抗在既往治疗过的MSS/pMMR转移性结直肠癌患者中，与瑞戈非尼相比，可改善总生存期，标志着首次在该人群中证明免疫治疗为基础的OS获益。该组合是一种有前景的化疗自由选项，但增加的严重毒性和治疗相关死亡要求谨慎选择患者、制定稳健的毒性管理策略并继续研究预测生物标志物。在完整的亚组分析、生活质量数据和独立验证之前，该方案可能改变部分重度预处理mCRC患者的治疗格局。

资金和试验注册

资金来源：Exelixis。ClinicalTrials.gov：NCT05425940。

关键参考文献

Hecht JR, Park YS, Tabernero J, et al.; STELLAR-303研究调查员。赞扎林替尼联合阿特珠单抗与瑞戈非尼在难治性结直肠癌中的对比研究（STELLAR-303）：一项随机、开放标签、III期试验。Lancet. 2025年10月20日：S0140-6736(25)02025-2。doi:10.1016/S0140-6736(25)02025-2。

Grothey A, van Cutsem E, Sobrero A, et al. 瑞戈非尼单药治疗既往治疗过的转移性结直肠癌（CORRECT）：一项随机、安慰剂对照、III期试验。Lancet. 2013;381(9863):303–312。

Le DT, Durham JN, Smith KN, et al. 错配修复缺陷肿瘤中的PD-1阻断。N Engl J Med. 2015;372:2509–2520。

缩略图提示（AI图像生成器）

一名肿瘤学家在现代医院办公室中查看平板电脑上的生存曲线和分子图；桌上隐约可见标有赞扎林替尼和阿特珠单抗的药片和输液袋；冷静的蓝色和中性色调传达出临床严肃性；背景显示一个多样化的临床试验团队正在讨论；柔和的光线，高真实感。