VLA15莱姆病疫苗在不同年龄组中的免疫原性和安全性：一项2期随机对照试验和综合评论

亮点

• VLA15是一种针对伯氏疏螺旋体血清型的多价外膜蛋白A（OspA）疫苗，在成人、青少年和儿童中显示出强大的免疫原性。
• 两剂和三剂接种方案均具有免疫原性，其中0-2-6个月的三剂接种方案诱导出更高的抗体滴度。
• 儿童和青少年的IgG几何平均滴度高于成人，表明在年轻人群中可能具有更高的疫苗效力或剂量灵活性。
• 各年龄组的安全性良好，局部和全身反应主要为轻至中度，未出现与疫苗相关的严重不良事件。

背景

莱姆病仍然是北美和欧洲最常见的蜱传疾病，发病率不断上升，预防策略如暴露避免和及时抗生素治疗存在局限性。潜在的严重晚期并发症突显了对安全有效疫苗的需求。VLA15是一种针对北美洲和欧洲流行的六种临床相关OspA血清型的试验性疫苗。先前的成人研究显示，三剂接种方案具有安全性和免疫原性；然而，更广泛人群，尤其是儿童和青少年（风险较高）的数据缺乏。本综述重点介绍了关键的2期试验，该试验阐明了5-65岁年龄组使用不同接种方案的免疫原性和安全性，并整合了之前优化剂量和接种策略的研究。

主要内容

1. VLA15证据的时间发展

• 1期试验（2017-2019年）：瓦格纳等人（2023年）在18-40岁的成年人中展示了VLA15的初步安全性和免疫原性，剂量递增（12、48、90 μg），含有明矾佐剂，确认对所有六种OspA血清型的免疫反应。不良事件主要是轻至中度，包括注射部位疼痛和全身症状如头痛和疲劳。
• 2期剂量和方案优化研究（2019-2024年）：两项随机、观察者盲法、安慰剂对照研究（瓦格纳等人，2024年）在18-65岁的成年人中评估了90、135和180 μg剂量的不同方案（0-1-2个月 vs. 0-2-6个月）。在第0、2和6个月给予180 μg剂量的方案产生了最高的几何平均抗体滴度（GMTs），且耐受性良好，支持此为最佳接种方案。
• 2期试验包括儿童和青少年（2021-2025年）：瓦格纳等人（2025年）的关键研究扩展到了5-65岁的人群，分为三个年龄组（5-11、12-17、18-65），比较了三剂方案（0、2、6个月）和两剂方案（0和6个月，第2个月给予安慰剂）与安慰剂。该试验显示两种方案均具有显著的免疫原性，三剂方案更高，儿童最高，其次是青少年，然后是成人。安全性结果显示，疫苗组的局部和全身不良事件更频繁，但主要是轻至中度，无与疫苗相关的严重不良事件。
• 加强剂研究（2024年）：一项加强剂试验（2024年）在成人中显示，初次接种后18个月给予单次加强剂可诱导对所有六种OspA血清型的强烈回忆反应，安全性良好，耐受性良好，但30个月时抗体滴度下降，提示可能需要每年加强剂。

2. 各年龄组和方案的免疫原性结果

2025年2期试验的主要免疫原性终点是在第三次接种后一个月（第7个月）通过ELISA测量的OspA血清型特异性IgG几何平均滴度（GMTs）。关键发现：

方案	年龄组	OspA血清型GMT范围（单位/mL）	比较
三剂（0-2-6月）	儿童（5-11岁）	总体最高GMTs（例如，ST2 约656 U/mL）	显著高于两剂和安慰剂（p<0.0001）
三剂（0-2-6月）	青少年（12-17岁）	中间GMTs	显著高于成人和安慰剂
三剂（0-2-6月）	成人（18-65岁）	低于儿童和青少年	高于安慰剂
两剂（0-6月）	所有年龄段（5-65岁）	GMTs显著升高，但低于三剂组	p<0.0001 vs 安慰剂
安慰剂	所有年龄段	低基线GMTs	参考

这些数据表明，0-2-6月的三剂方案诱导出更优的免疫反应，即使两剂方案也显著提高了抗体水平，优于安慰剂。年轻年龄组的增强免疫原性高于先前报道的成人队列，这可能是由于免疫衰老或既往暴露差异所致。

3. 安全性和反应性概况

报告的局部不良事件（主要是注射部位疼痛、触痛）在约94%的疫苗受试者中出现，而安慰剂组约为34%，在两个疫苗剂量组中一致。全身不良事件（疲劳、头痛）在疫苗组中更频繁（约三分之二），而安慰剂组约为51%，但主要是1级或2级。未报告4级不良事件。

重要的是，非预期不良事件、严重不良事件和特殊关注的不良事件在疫苗组和安慰剂组之间平衡，没有被认定为与疫苗相关。12个月内无死亡病例。先前的小型研究证实了类似的耐受性特征，未发现累积毒性。

4. 早期OspA疫苗开发的见解

在VLA15之前，针对OspA的许可疫苗，如LYMErix，已证明在成人和青少年中具有良好的安全性和有效性，但由于市场接受度有限和对自身免疫现象的担忧而退出市场。VLA15结合了多种OspA血清型以扩大血清保护范围。早期试验建立了剂量-反应关系，并确定了使用铝佐剂以增强免疫原性，与最近的VLA15试验观察结果一致。

专家评论

2期试验确认了VLA15在广泛年龄谱中的安全性和免疫原性，这是重要的进展，因为儿科人群中莱姆病的风险和疾病负担增加。儿童和青少年中观察到的更高免疫原性值得考虑潜在的剂量节约策略或减少加强剂频率，这可以提高疫苗接受度和依从性。

机制上，包含六种OspA血清型解决了伯氏疏螺旋体菌株的地理变异，可能比之前的OspA疫苗提供更广泛的保护。成人加强剂接种后的持续抗体滴度表明形成了免疫记忆，尽管滴度下降，但对长期保护至关重要。

监管机构可能会基于最佳免疫原性和可接受的安全性特征，倾向于选择0-2-6月的三剂180 μg VLA15方案。然而，两剂方案的显著免疫反应表明在实际免疫计划中具有灵活性，平衡依从性和资源考虑。

临床应用有待3期疗效试验；然而，这些数据填补了儿科莱姆病预防的重要空白。进一步的上市后监测将是监测罕见不良事件和长期疗效的关键。

结论

VLA15是一种有前景的莱姆病疫苗候选者，显示出在5岁及以上成人、青少年和儿童中的良好安全性和强大免疫原性。0-2-6月的三剂方案最优地诱导出对六种相关OspA血清型的高抗体滴度，儿童表现出最强的反应。安全性特征与轻至中度反应性一致，无严重的疫苗相关不良事件。这些发现推进了VLA15的临床开发路径，使其成为解决易感人群莱姆病预防未满足需求的关键工具。

参考文献

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