亮点
- Veligrotug 是一种抗 IGF-1R 抗体，在 III 期临床试验（THRIVE、THRIVE-2）中显示出在活动性和慢性甲状腺眼病（TED）中显著减少眼球突出和复视的疗效。
- 该方案提供了一个缩短的输注方案——每三周一次，共五次输注，每次持续 30 分钟——与 teprotumumab 相比，可能提高患者的便利性和依从性。
- 安全性可管理，主要表现为轻度不良事件，听力损害发生率与其他 IGF-1R 抑制剂相似。
- Veligrotug 获得了 FDA 突破性疗法认定，加快了作为 teprotumumab 替代品的审查进程。
临床背景和疾病负担
甲状腺眼病（TED），又称 Graves 眼病，是一种威胁视力的自身免疫性疾病，其特征是眶内组织的炎症和重塑。该病表现为眼球突出（眼球前突）、复视（双重视觉）、眼睑周围水肿，以及在严重情况下因压迫性视神经病变导致的视力丧失。除了身体上的影响外，TED 还对心理社会和生活质量造成沉重负担，影响自我形象、情绪健康和日常功能。
当前的治疗选择有限。Teprotumumab 是一种针对胰岛素样生长因子-1 受体（IGF-1R）的单克隆抗体，是唯一获得 FDA 批准的 TED 治疗药物，在随机试验中显示出显著的益处，但也存在明显的不良反应，包括听力损失和高血糖。需要寻找具有更好便利性、安全性和疗效的替代药物。
研究方法
在两项大型 III 期、随机、安慰剂对照试验中评估了另一种抗 IGF-1R 单克隆抗体 veligrotug 的疗效和安全性：THRIVE 和 THRIVE-2。
THRIVE 试验（活动性 TED）：
– 人群：113 名成人（北美、澳大利亚、欧洲），患有中重度、活动性 TED，病程 ≤15 个月且眼球突出 ≥3 mm。
– 干预：随机分配至 veligrotug 组（10 mg/kg 静脉注射，n=75）或安慰剂组（n=38），每三周一次，共五次输注。
– 基线：平均眼球突出 23.2 mm，临床活动评分（CAS）约 4.5–4.8，约 68% 的患者有复视。
– 终点：眼球突出应答率（PRR，≥2 mm 减少）、CAS 改变、复视缓解、安全性。
THRIVE-2 试验（慢性 TED）：
– 人群：188 名成人，患有中重度、慢性 TED（眼球突出 >2 mm）。
– 干预：随机分配至 veligrotug 组（n=125）或安慰剂组（n=63），采用与 THRIVE 相同的方案。
– 终点：Hertel 和 MRI/CT 测定的 PRR、复视应答率、CAS 改善、安全性。
主要发现
THRIVE（活动性 TED）：
– 在 15 周时，70% 的 veligrotug 患者达到 ≥2 mm 的眼球突出减少（Hertel），而安慰剂组为 5%（平均减少：2.9 mm 对 0.5 mm；P<0.0001）。
– MRI/CT PRR：veligrotug 组为 69%，安慰剂组为 9%（2.9 mm 对 0.6 mm；P<0.0001）。
– 平均 CAS 减少：veligrotug 组为 3.4，安慰剂组为 1.7（P<0.0001）。
– 复视缓解：veligrotug 组为 54%，安慰剂组为 12%（P<0.0001）。
– 早期应答：输注后 3 周即观察到改善。
– 持久性：70% 的第 15 周眼球突出应答者在第 52 周维持应答（根据新闻稿）。
THRIVE-2（慢性 TED）：
– 在 15 周时，56% 的 veligrotug 患者达到 ≥2 mm 的眼球突出减少（Hertel），而安慰剂组为 8%（平均：2.9 mm 对 0.5 mm；P<0.0001）。
– MRI/CT PRR：veligrotug 组为 48%，安慰剂组为 3%（P<0.0001）。
– 复视应答率：veligrotug 组为 56%，安慰剂组为 25%；完全缓解率为 32% 对 14%（P=0.0152）。
– CAS 0/1 达成率：基线 CAS ≥3 的患者中，veligrotug 组为 54%，安慰剂组为 24%（P=0.0060）。
– 疗效在首次输注后 3 周内显现。
安全性：
– 不良事件（AEs）通常较轻；最常见的不良事件是肌肉痉挛（veligrotug 组 36% 对安慰剂组 6%）和月经失调（月经周期中的女性 veligrotug 组 33% 对安慰剂组 10%）。
– 听力损害：veligrotug 组 13–16% 对安慰剂组 3–11%，与 teprotumumab 研究中观察到的 10–29% 相当。
– 严重不良事件较少见，且大多与治疗无关。
– 对已有听力损失、高血糖或炎症性肠病的患者需谨慎。
机制见解
Veligrotug 与 teprotumumab 一样，靶向 IGF-1R。在 TED 中，IGF-1R 在眶内成纤维细胞和免疫细胞上过度表达，放大了炎症信号传导和组织重塑。阻断 IGF-1R 可减少自身抗体介导的激活，从而减轻炎症、组织扩张和眶内纤维化。Veligrotug 和 teprotumumab 之间的相似疗效支持这一机制。
观察到的 IGF-1R 抑制剂的听力不良反应可能涉及耳蜗毛细胞功能障碍或炎症；这些通常是可逆的，但在已有听力损失的患者中可能更严重。
专家评论
THRIVE-2 的主要作者 Amy Patel Jain 博士强调了在活动性和慢性 TED 中证明疗效的重要性，特别是对于复视——这是一种对生活质量有重大影响的症状。Mudumbai 博士指出，需要注意听力效应和代谢并发症，但大多数不良事件是暂时的且可管理的。
争议和局限性
– THRIVE 试验由行业资助，需要独立确认。
– 长期安全性仍在研究中；听力损失和高血糖需要进一步监测，特别是在合并症较多的实际人群中。
– 尚未建立对较轻形式的 TED 或合并症较多的人群的普遍适用性。
– 缺乏与 teprotumumab 的头对头试验，尽管间接比较表明疗效相似。
结论
Veligrotug 在 TED 管理方面取得了重大进展，提供了一个更短、负担更小的输注方案，并对活动性和慢性疾病都表现出强大的疗效。其安全性与现有的 IGF-1R 抑制剂相当，风险可控。待全面监管审查和上市后监测，veligrotug 可能很快为医生和患者提供一个有价值的新的选择，尤其是对 teprotumumab 不耐受或复发的患者。