眼部带状疱疹中伐昔洛韦预防治疗的时间效应：来自 Zoster Eye Disease Study 的启示

要点

• 在眼部带状疱疹（herpes zoster ophthalmicus，HZO）中，伐昔洛韦（valacyclovir）预防治疗可降低复发性角膜炎和虹膜炎的风险，尤其是在治疗早期及观察期内。
• 时间变异分析提示，抑制治疗前 6 个月内可能获益最大。
• 尽管未达到统计学显著性，但研究结果支持目前关于为期 1 年伐昔洛韦预防治疗以管理 HZO 眼部并发症的推荐。
• 事后探索性设计提示需谨慎解读，并需进一步验证。

研究背景

眼部带状疱疹（herpes zoster ophthalmicus，HZO）是水痘-带状疱疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）累及三叉神经眼支后的再激活，常导致显著的眼部发病负担，包括角膜炎和虹膜炎。基质性角膜炎（stromal keratitis，SK）、内皮性角膜炎（endothelial keratitis，EK）、虹膜炎（iritis，IR）以及树枝状上皮性角膜炎（dendriform epithelial keratitis，DEK）的复发，显著增加慢性视功能损害和患者疾病负担。尽管抗病毒治疗不断进步，预防复发性炎症发作仍然具有挑战。带状疱疹眼病研究（Zoster Eye Disease Study，ZEDS）旨在评估每日抑制性伐昔洛韦治疗降低 HZO 患者眼部并发症复发的疗效；鉴于该病病程迁延且具有致盲风险，这一临床需求仍未得到满足。

研究设计

ZEDS 试验是一项多中心、双盲、安慰剂对照随机临床试验，于 2017 年 11 月至 2023 年 1 月期间在 95 个中心开展。符合条件的受试者包括免疫功能正常、未妊娠且既往有 HZO 皮疹史，并在此前 1 年内有明确活动性角膜炎或虹膜炎记录的成人。患者肾功能保留（估算肾小球滤过率，estimated glomerular filtration rate，eGFR ≥45 mL/min/1.73 m²）。共 527 名参与者按 HZO 发病年龄和疾病慢性程度分层，随机接受每日口服伐昔洛韦（1000 mg）或安慰剂。治疗期为 12 个月，随后进行额外 6 个月的无研究药物观察性随访。主要终点为首次出现新的或加重的 SK、EK、IR 或 DEK 的时间。

主要结果

在 527 名随机分组的参与者中，490 名完成了 12 个月治疗，460 名完成了 18 个月随访。中位年龄为 60 岁，约半数为女性。对完整 18 个月期间的主要分析未显示伐昔洛韦相较于安慰剂可显著降低复发风险。

然而，本次聚焦时间变异效应的事后探索性分析提供了更细致的认识。采用 Cox 比例风险模型和限制平均生存时间分析后，危险比（hazard ratio，HR）提示保护性获益趋势主要集中于治疗早期：

• 在 0–12 个月治疗期间，伐昔洛韦与 23% 的相对危险降低相关（HR 0.77；95% CI 0.56–1.05；p=0.09），接近统计学显著。
• 前 6 个月的效应更为明显（HR 0.71；95% CI 0.49–1.01；p=0.06），支持治疗早期为预防效果最强的时期。
• 在 6–12 个月期间，未观察到明确获益（HR 0.99；95% CI 0.52–1.86；p=0.97）。
• 随后 6 个月停药观察期（12–18 个月）中，观察到较低的风险（HR 0.57；95% CI 0.27–1.18；p=0.12），提示治疗后可能仍存在持续保护，但尚不能下定论。

此外，次要结局显示，伐昔洛韦可减少 12 个月和 18 个月时的多次复发事件数量。

安全性数据未报告与长期使用伐昔洛韦相关的意外不良事件，且与已知安全性特征一致。

专家评论

尽管 ZEDS 试验的主要结局未达到伐昔洛韦预防治疗的统计学显著性，但本次时间变异分析提示，抗病毒抑制治疗可能存在具有临床意义的时间窗口。早期干预似乎对减轻复发性炎症至关重要，这与 HZO 中病毒再激活及免疫应答调节的病理生理机制一致。

不过，这项事后评估属于探索性分析，因此必须谨慎解读。该研究并非为这些次要时间分析提供足够效能，且置信区间跨越无效值 1，限制了明确结论的得出。

当前临床指南已将 HZO 管理中的预防性抗病毒治疗纳入考虑，以减少眼部并发症；本研究结果进一步支持至少 12 个月的抑制性伐昔洛韦治疗，尤其适用于病情较重或复发较频繁的患者。未来仍需开展前瞻性研究，聚焦治疗持续时间和给药时机的优化，或可结合辅助性免疫调节治疗。

结论

对 ZEDS 随机临床试验的这项事后探索性分析提示，在眼部带状疱疹患者中，预防性伐昔洛韦可在时间上局部降低复发性角膜炎和虹膜炎的风险。最明显的潜在获益出现在治疗前 6 个月，并可延续至 12 个月治疗全过程，且可能持续至停药后最初 6 个月。尽管未达到统计学显著性，这些结果仍支持现有建议，即采用为期 1 年的抑制性伐昔洛韦预防治疗，以减轻带状疱疹相关、具有致盲风险的眼部炎症。

在考虑长期抗病毒预防治疗时，临床医生应综合患者个体风险因素和疾病严重程度，并密切监测复发发作。为优化这一复杂疾病的治疗结局，仍需持续开展个体化治疗策略研究。

资助与 ClinicalTrials.gov 注册

ZEDS 试验得到与感染性疾病和眼科研究相关的机构及政府资助机构支持。该研究已在 ClinicalTrials.gov 注册，注册号为 NCT03134196。

参考文献

1. Warner DB, Lee TF, Troxel AB, et al. Time-Varying Effects of Valacyclovir Prophylaxis in the Zoster Eye Disease Study: A Post Hoc Exploratory Analysis of a Randomized Clinical Trial. JAMA Ophthalmol. 2026;doi:10.1001/jamaophthalmol.2026.42593809.

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