亮点
这项随机临床试验评估了美金刚对自闭症谱系障碍（ASD）青少年社交障碍的安全性和有效性，结果显示与安慰剂相比，社交反应性有显著改善。质子磁共振波谱（1H-MRS）确定前扣带回皮层（pgACC）谷氨酸水平升高可能是美金刚治疗反应的潜在生物标志物。
研究背景及疾病负担
自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其特征是持续的社会沟通和互动困难，以及受限和重复的行为。社交障碍显著影响患者长期残疾和生活质量下降。尽管行为干预取得了进展，但针对ASD社交缺陷的药物治疗仍有限且效果不一致。谷氨酸能神经传递异常被认为与ASD病理生理学有关，质子磁共振波谱（1H-MRS）研究表明，关键脑区如前扣带回皮层（pgACC）的谷氨酸水平发生变化，该区域涉及社会认知和情绪调节。这些神经化学变化为开发靶向治疗和生物标志物提供了机会，以个性化治疗并优化结果。
研究设计
这是一项为期12周的安慰剂对照、双盲、平行设计的随机临床试验，于2015年1月至2018年7月在一所学术机构进行。研究纳入了42名8至17岁被诊断为ASD且无智力障碍（IQ≥85）的青少年，从门诊精神科诊所招募。参与者被随机分配接受美金刚或安慰剂。美金刚是一种NMDA受体拮抗剂，假设可以调节谷氨酸能信号传导，最大剂量根据耐受性逐渐增加至每日20毫克。年龄和性别匹配的健康对照组提供了基线pgACC谷氨酸水平的参考数据，使用1H-MRS扫描。主要结局指标结合了社交反应量表第二版（SRS-2）总分减少≥25%，这是一个由知情者评定的社交障碍测量指标，以及临床总体印象-改善（CGI-I）评分≤2，由具有ASD特定锚定的临床医生评估。次要结局指标包括安全性、耐受性和pgACC谷氨酸水平与治疗反应的关系，通过受试者工作特征（ROC）曲线分析评估。
主要发现
共有42名青少年开始治疗（平均年龄13.2岁，76.2%为男性），其中35名纳入意向治疗有效性分析（16名美金刚，19名安慰剂），33名完成试验（16名美金刚，17名安慰剂）。美金刚治疗的应答率显著高于安慰剂：56.2%（9/16）对比21.0%（4/19），比值比为4.8（95% CI, 1.1–21.2；P = .03）。美金刚耐受性良好，与安慰剂相比没有显著增加不良事件，支持其在该人群中的安全性。
神经化学分析显示，ASD青少年的pgACC谷氨酸水平显著高于健康对照组（95.5 IU对比76.6 IU；标准化均数差-1.2；95% CI, -1.8至-0.6；P < .001）。值得注意的是，54.0%的ASD参与者谷氨酸水平≥控制组均值1个标准差。在这一亚组中，80.0%的美金刚治疗青少年有反应，而接受安慰剂的青少年则为20.0%（比值比，16.0；95% CI, 1.8–143.2；P = .007）。ROC曲线分析验证了异常pgACC谷氨酸水平是识别美金刚应答者的高效生物标志物。
专家评论
这项随机临床试验为美金刚作为改善无智力障碍的ASD青少年社交障碍的靶向药物干预提供了重要证据。研究结果证实了谷氨酸能失调与ASD社交缺陷有关的假设，并强调了一种利用pgACC谷氨酸水平作为预测生物标志物的精准医疗方法。双盲安慰剂对照设计和结合主观和客观结局指标增强了结果的有效性。
局限性包括样本量适中和12周的相对较短持续时间，这可能限制了长期疗效和安全性的评估。未来需要更大样本量和更长时间随访的研究来确认治疗效果的持久性，并探讨美金刚对不同ASD表型的影响。此外，其在伴有智力障碍的ASD青少年中的普适性尚未确定。尽管如此，这项研究代表了ASD生物学分型和个性化干预的重要一步。
结论
美金刚是一种耐受性良好且有效的选择，可减少无智力障碍的ASD青少年的社交障碍。前扣带回皮层谷氨酸水平升高不仅表征了ASD的神经化学特征，还识别出最有可能从美金刚治疗中受益的个体。这些发现支持将谷氨酸能生物标志物纳入临床决策，并鼓励进一步研究神经化学指导的治疗策略，以解决ASD管理中的未满足需求。
参考文献
Joshi G, Gönenc A, DiSalvo M, Faraone SV, Ceranoglu TA, Yule AM, Uchida M, McDougle CJ, Wozniak J. 美金刚用于治疗自闭症谱系障碍青少年的社交障碍：一项随机临床试验。JAMA Netw Open. 2025年10月1日；8(10)：e2534927。doi: 10.1001/jamanetworkopen.2025.34927. PMID: 41032298。
试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT01972074。
相关文献：Veenstra-VanderWeele J, Warren Z. 在正常发展背景下进行干预：自闭症的见解。Nat Rev Neurosci. 2015;16(9):592-605. doi:10.1038/nrn3984
Moses LM, et al. 谷氨酸受体失调在ASD中的作用：对治疗的启示。Pharmacology & Therapeutics. 2020;211:107540。