经导管动脉化疗栓塞术后肝细胞癌患者的微生物代谢功能障碍及其对肝脏损伤的影响

引言

经导管动脉化疗栓塞 (TACE) 仍然是不可切除肝细胞癌 (HCC) 患者的治疗关键手段。虽然在肿瘤管理方面效果显著，但 TACE 的临床应用常因主要并发症——术后肝脏损伤 (TACE-LI) 而受到限制。这一并发症显著影响长期预后、复发率和总体生存率。

历史上，TACE 引起的肝损伤主要归因于缺血性坏死和局部细胞毒性效应。然而，最近的研究揭示了复杂的潜在机制，包括免疫反应和肠道菌群的作用。本文讨论了新兴证据，这些证据将肠道菌群失调，特别是罗伊氏乳杆菌 (L. reuteri) 和其代谢产物吲哚-3-乳酸 (ILA) 的减少，与 TACE-LI 的严重程度联系起来。

研究背景和疾病负担

肝细胞癌是全球第六大常见癌症，高死亡率主要是由于晚期诊断和有限的根治性选择。TACE 提供了一种微创姑息治疗，适用于不可切除的 HCC，但伴随显著的肝脏损伤，这限制了其益处。

TACE 术后肝脏损伤通过炎症级联反应、肝细胞凋亡和纤维化表现出来，加剧了肝脏功能障碍。尽管认识到这些效应，但影响 TACE-LI 的精确生物学和微生物学途径仍不明确，强调了需要新的治疗策略。

方法学途径

参考研究采用了多方面的方法，包括：
– 微生物多组学分析，以描绘 TACE 术后肠道菌群的变化；
– 使用抗生素耗竭肠道菌群的动物模型和来自 TACE 治疗的大鼠或 HCC 患者的粪便移植；
– 给予活的 L. reuteri 或 ILA 以评估保护作用；
– 转录组学和分子生物学技术，以剖析机制途径。

这种全面的方法允许对影响肝脏损伤的菌群-宿主相互作用进行深入研究。

关键发现和结果

该研究得出了几个重要的见解：
– 通过抗生素耗竭肠道菌群的大鼠表现出更严重的 TACE-LI，表明肠道菌群具有保护作用。
– 来自 HCC 患者或 TACE 治疗的大鼠的粪便移植转移了对更严重肝脏损伤的易感性，证实了菌群的参与。
– TACE 术后大鼠和 HCC 患者中 L. reuteri 的丰度显著降低，与严重程度相关。
– L. reuteri 减少导致具有抗炎特性的色氨酸代谢物 ILA 水平下降。
– 补充活的 L. reuteri 或 ILA 通过抑制炎症减轻了肝脏损伤。
– 机制上，L. reuteri 利用其酶苯乳酸脱氢酶 (fldH) 产生 ILA，通过抑制 HSP90 ATP 酶活性，从而失活巨噬细胞中的 NLRP3 炎症小体，发挥保护作用。
– 临床上，较低的 L. reuteri 和 ILA 水平与更严重的肝脏损伤结果和较差的总体生存率相关。

这些发现建立了菌群失调、ILA 产量下降、炎症放大和 TACE-LI 之间的因果联系。

专家评论

这项研究开创了对干预后肝脏损伤中菌群介导途径的理解，确定了一个涉及 L. reuteri 和 ILA 的新机制轴。肠道微生物与肝脏免疫反应之间的双向影响强调了靶向菌群疗法的潜力。

局限性包括从动物模型到人类应用的转化差距、菌群-宿主相互作用的复杂性和患者间的潜在变异性。尽管如此，这些发现为评估益生菌或 ILA 补充剂作为 TACE 辅助治疗的临床试验开辟了途径。

从生物学角度来看，通过微生物代谢物抑制 NLRP3 炎症小体激活是一个令人兴奋的目标，不仅在 HCC 中，还可能在其他肝脏疾病中减轻肝脏损伤。

结论和未来展望

这项开创性研究阐明了 TACE 引起的肠道菌群失调，特别是 L. reuteri 和 ILA 的减少，如何通过免疫激活途径加剧肝脏损伤。恢复这些微生物成分或其代谢物提供了有希望的治疗策略，以减少 TACE 相关的肝脏损伤。

进一步的临床试验有必要评估基于菌群干预的安全性、剂量和有效性。最终，将菌群管理与现有疗法相结合，可以显著改善不可切除 HCC 患者的预后。

资金来源和 ClinicalTrials.gov

未指定。

参考文献

李瑞, 刘杰, 叶芳, 何松, 黄建, 周敏, 谢倩, 刘志, 程伟, 王刚, 邓伟, 王欣, 杨涛, 梁振, 胡飞, 黄伟, 蔡明, 谢丽, 张伟, 龚胜, 陈勇, 王艳, 林莉, 朱科. 经导管动脉化疗栓塞引起的微生物代谢功能障碍加重肝细胞癌术后肝脏损伤. 肝脏病学杂志. 2025年10月17日;S0168-8278(25)02557-7. doi: 10.1016/j.jhep.2025.10.008. PMID: 41110523.