亮点
III期TOPAZ-1研究表明，在吉西他滨和顺铂的基础上加用度伐利尤单抗（Durvalumab）显著提高了晚期胆道癌（aBTC）患者的总生存期（OS），并在延长的3年随访中显示出持续的益处和可控的安全性。36个月的OS率几乎翻倍，所有临床亚组中均观察到长期生存者。
研究背景
胆道癌（BTC）包括一组异质性的侵袭性恶性肿瘤，如肝内和肝外胆管癌及胆囊癌。大多数患者在初次诊断时已处于晚期、无法切除的阶段，导致预后较差且治疗选择有限。吉西他滨联合顺铂（GemCis）一直是aBTC的标准一线化疗方案，中位OS约为11-12个月。针对程序性死亡配体1（PD-L1）的新兴免疫疗法已在多种实体瘤中显示出令人鼓舞的活性，通过重新激活抗肿瘤免疫反应。度伐利尤单抗（一种PD-L1抑制剂）与GemCis联合使用在TOPAZ-1试验中进行了研究，以改善这一难治人群的生存结果。
研究设计
TOPAZ-1（NCT03875235）是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期试验，纳入了未接受过系统治疗的晚期或转移性BTC患者。参与者按1:1的比例随机分配接受度伐利尤单抗联合GemCis或安慰剂联合GemCis，每3周一次，最多8个周期。之后，患者继续接受度伐利尤单抗或安慰剂单药治疗，每4周一次，直至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是总生存期（OS）。次要评估指标包括安全性、长期生存者（定义为生存≥30个月）以及研究后的抗癌治疗使用情况。中位随访时间为41.3个月，允许评估长期结局。
关键发现
共有685名患者被随机分组——341名接受度伐利尤单抗+GemCis，344名接受安慰剂+GemCis。中位随访41.3个月后，度伐利尤单抗组的中位OS为12.9个月（95% CI 11.6–14.1），而安慰剂组为11.3个月（95% CI 10.1–12.5）。这相当于风险比（HR）为0.74（95% CI 0.63–0.87），表明加入度伐利尤单抗可使死亡风险降低26%。值得注意的是，度伐利尤单抗组的36个月OS率为14.6%，而安慰剂组为6.9%，长期生存者的比例增加了一倍多。
在实现疾病控制的82.6%的患者中，度伐利尤单抗组的36个月OS率仍高于安慰剂组（17.0% vs 7.6%）。长期生存者亚组占所有患者的12.8%，度伐利尤单抗组的比例更高（17.0% vs 安慰剂组的8.7%）。这些长期生存者涵盖了所有临床上相关的亚组，表明益处具有广泛适用性。
重要的是，无论患者是否在进展后接受了后续的抗癌治疗，度伐利尤单抗带来的生存益处保持一致。安全性特征可控，长期生存者中的严重不良事件（SAE）发生率在两组间相当且低于整体安全人群，进一步证实了持续治疗的耐受性。
专家评论
TOPAZ-1更新代表了aBTC的一个重要里程碑，这种疾病传统上因预后极差而备受困扰。度伐利尤单抗联合标准化疗带来的持久OS益处和长期生存者的数量翻倍，标志着向免疫增强治疗的实质性转变，即使是在胆道癌症中也是如此。这些结果支持了PD-L1阻断可以协同增强化疗诱导的肿瘤抗原释放和免疫激活的生物学原理。
尽管中位OS的改善在数值上可能看起来较为温和，但延长生存时间和持续的疾病控制对部分患者来说是一个有意义的临床进步。未来的工作应集中在生物标志物分层，以识别那些获益最大的患者，并优化与后续治疗的序贯使用。此外，真实世界数据和生活质量评估将为常规临床实施提供信息。
结论
随着中位随访时间超过三年，TOPAZ-1试验更新确认，度伐利尤单抗联合吉西他滨和顺铂在晚期胆道癌患者中提供了持久的生存优势。益处在各亚组中保持一致，加上可控的长期安全性，牢固确立了度伐利尤单抗联合GemCis作为新的标准治疗方案。这些发现为临床医生和患者在这一挑战性恶性肿瘤中的治疗决策提供了循证信心，强调了免疫疗法在胃肠道癌症中日益扩大的作用。
资助和临床试验注册
TOPAZ-1研究由阿斯利康公司赞助。临床试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT03875235；https://clinicaltrials.gov/study/NCT03875235。
参考文献
Oh DY, He AR, Qin S, Chen LT, Okusaka T, Kim JW, et al. 度伐利尤单抗联合化疗治疗晚期胆道癌：III期TOPAZ-1研究的3年总生存更新。J Hepatol. 2025年11月；83(5):1092-1101. doi: 10.1016/j.jhep.2025.05.003. Epub 2025年5月15日。PMID: 40381735。