番茄碱：一种增强癌症和传染病mRNA疫苗效力的新天然佐剂

亮点

– 番茄碱是一种天然产物，可作为多效佐剂，增强mRNA疫苗的摄取和抗原表达。
– 番茄碱基脂质体 (T-LPX) 通过洞蛋白介导的内吞作用增加树突状细胞的摄取，并通过上调DExH-box解旋酶29 (DExH-box helicase 29, DHX29) 提高mRNA翻译效率。
– 番茄碱激活NOD样受体通路，促进树突状细胞中干扰素-γ (interferon-γ, IFN-γ) 分泌和共刺激分子CD80和CD86的上调。
– 番茄碱增强的mRNA疫苗在小鼠模型中显示出强大的抗肿瘤活性，并对SARS-CoV-2产生持久的体液和细胞免疫。
– 番茄碱的多功能佐剂效应扩展到不同的纳米载体和抗原，表明其具有广泛的转化潜力。

研究背景

信使RNA (mRNA) 疫苗迅速成为免疫治疗和传染病预防的变革平台。其引发强大适应性免疫反应的能力取决于mRNA的有效胞内递送、高效翻译成抗原蛋白以及塑造下游适应性反应的强大先天免疫激活。尽管在SARS-CoV-2疫苗等领域的近期成功，但通过简单、生物相容的佐剂增强抗原表达和先天免疫激活仍然是一个具有挑战性的前沿领域。

番茄碱——一种从番茄中提取的天然糖苷生物碱——具有内在的生物活性和免疫调节特性。然而，其在mRNA疫苗平台中的作用尚未明确。Xiao等人进行的这项研究旨在探讨番茄碱是否可以作为一种多效佐剂，同时增强mRNA翻译和先天免疫激活，从而提高癌症免疫治疗和传染病背景下的疫苗效力。

研究设计

这项实验研究将番茄碱纳入广泛使用的纳米载体——脂质体（形成T-LPX）和脂质纳米颗粒（lipid nanoparticles, LNPs）——以递送编码肿瘤抗原或SARS-CoV-2蛋白的mRNA。关键的体外评估包括树突状细胞 (dendritic cells, DCs) 摄取研究、mRNA翻译效率评估和先天免疫激活途径分析。体内效力评估在肿瘤（E.G7-OVA淋巴瘤）和SARS-CoV-2疫苗的小鼠模型中进行，重点关注免疫原性和抗肿瘤或抗病毒反应。

机制分析探讨了介导mRNA载体摄取的内吞途径、参与翻译的RNA解旋酶的调节以及先天免疫受体的激活，特别是核苷酸结合寡聚化结构域 (nucleotide-binding oligomerization domain, NOD) 样受体 (NLRs)。关键的免疫激活标志物包括干扰素-γ (IFN-γ) 分泌和树突状细胞上共刺激分子CD80和CD86的表达。

主要发现

增强摄取和mRNA翻译： 将番茄碱纳入脂质体产生的T-LPX颗粒显示，其被树突状细胞的摄取显著增加。这种摄取是通过洞蛋白依赖的内吞作用介导的，这是一种促进有效胞内递送的途径。番茄碱还上调了宿主RNA解旋酶DExH-box解旋酶29 (DHX29) 的表达，已知该酶可增强mRNA翻译，导致mRNA货物编码的抗原表达显著增加。

先天免疫激活： 番茄碱在树突状细胞中强烈激活NOD样受体信号通路。这种激活诱导了一个促炎环境，表现为干扰素-γ (IFN-γ) 分泌增加和CD80和CD86表面表达增加，这些共刺激分子是启动T细胞反应的关键。翻译和先天信号的双重效应协同放大了抗原呈递效率。

抗肿瘤效力： 当负载编码肿瘤抗原的mRNA时，T-LPX在E.G7-OVA荷瘤小鼠中引发了强大的适应性免疫反应，导致显著的肿瘤生长抑制。这些结果强调了番茄碱佐剂mRNA疫苗在癌症免疫治疗中的潜在用途，通过改善抗原表达和免疫激活。

应用于传染病疫苗： 番茄碱的佐剂效应不仅限于脂质体，还适用于LNP配方，并且适用于不同的抗原。基于LNP的针对SARS-CoV-2的mRNA疫苗纳入番茄碱后，诱导了持久的体液和细胞免疫，表明其在传染病免疫策略中的广泛应用潜力。

安全性和转化潜力： 虽然未详细说明安全性数据，但使用天然来源的番茄碱提供了有利的生物相容性特征，同时增强了免疫原性。该研究展示了不同纳米载体的跨平台效力，增强了临床mRNA疫苗开发的转化相关性。

专家评论

Xiao等人的研究结果代表了mRNA疫苗佐剂研究的一个重要进展，确定了番茄碱作为一种天然的多效增强剂，能够同时增强抗原表达和先天免疫激活。双重机制——通过上调DHX29增强胞内mRNA翻译和刺激NOD样受体通路——为观察到的优越适应性免疫反应提供了生物学合理性。

这项研究解决了mRNA疫苗设计中的一个关键挑战：优化先天免疫参与而不损害翻译效率。传统佐剂可能引起炎症，但有时会抑制mRNA翻译。番茄碱同时增强这两方面的能力使其成为一种有前景的候选佐剂，具有坚实的机制基础。

局限性包括长期安全性和持续NLR激活相关的潜在免疫病理学的探索不完整。此外，虽然小鼠模型提供了概念验证，但在人类免疫细胞和临床试验中进一步验证是建立临床适用性的必要条件。

结论

在这项研究中，番茄碱作为一种多功能天然佐剂脱颖而出，通过改善细胞摄取、增强mRNA翻译和激活先天免疫，显著提高了mRNA疫苗的效力。其在肿瘤模型和SARS-CoV-2疫苗中的应用展示了其在癌症免疫治疗和传染病预防中的广泛应用潜力。未来的研究应旨在阐明人类的安全性并探索临床转化机会。

资助和临床试验

原始研究未具体说明资金来源或临床试验注册。进一步的临床开发需要进行严格的安全性评估，并设计潜在的试验来测试番茄碱佐剂mRNA疫苗在人体中的应用。

参考文献

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