亮点
- Tisagenlecleucel在复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中诱导高总体缓解率（52%），并具有持久的完全缓解。
- JULIET试验的5年随访显示，应答者的无复发生存率为61%，强调了持续的有效性。
- 应答和生存与基线预后因素相关，如国际预后指数风险因素、乳酸脱氢酶和C反应蛋白水平。
- 不良事件包括细胞因子释放综合征和神经毒性，通常可管理，未报告新的长期安全性信号。
背景
弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的侵袭性非霍奇金淋巴瘤亚型。对一线和二线治疗耐药或自体造血干细胞移植（HSCT）后复发的患者历史上面临不良预后，治疗选择有限。嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）疗法作为一种新型且有前景的免疫治疗策略已崭露头角。Tisagenlecleucel是一种自体抗CD19 CAR T细胞疗法，旨在靶向表达CD19的B细胞，导致其清除。单中心和2a期研究的初步临床数据显示，在B细胞恶性肿瘤中具有显著疗效，促使更大规模的关键试验。
主要内容
时间发展和关键试验
国际多中心2期JULIET试验（NCT02445248）旨在评估Tisagenlecleucel在成人复发或难治性DLBCL患者中的有效性和安全性，特别是那些不适合或HSCT后疾病进展的患者。该研究纳入了93名接受输注的难治性疾病患者，以评估缓解率和安全结果。初始报告时的中位随访时间为14个月。
研究人群和干预措施
符合条件的患者包括成人复发或难治性DLBCL患者，包括转化滤泡性淋巴瘤和高级别B细胞淋巴瘤等变异型，这些患者已用尽标准治疗选项或不适合自体HSCT。患者接受了白细胞分离术以制造自体CAR T细胞，随后在接受淋巴耗竭化疗后再输注Tisagenlecleucel。
疗效结果
主要终点是由独立审查委员会评估的最佳总体缓解率（ORR）为52%（95% CI，41至62），其中40%达到完全缓解（CR），12%部分缓解（PR）。在各种预后亚组中均观察到一致的应答，包括具有不利基线特征的患者。初次应答后12个月，总体无复发生存率为65%，完全应答者为79%，表明持久的缓解。
五年随访结果
最近发布的JULIET试验5年分析涉及115名接受输注的患者，中位随访时间为74.3个月，显示了持续的缓解和生存获益。缓解持续时间尚未达到，应答者的5年无复发生存概率为61%。60个月时的无进展生存率（PFS）为28%，总生存率（OS）为所有治疗患者的32%，应答者为56%。
基线特征如较少的国际预后指数（IPI）风险因素（<2）、较低的疾病分期（I/II）、较低的乳酸脱氢酶（LDH）水平和较低的C反应蛋白（CRP）水平与改善的长期结局相关。值得注意的是，复发而非难治性疾病以及输注前需要较少桥接治疗的患者更有可能应答。
安全性概况和不良事件
JULIET研究初期常见的3级或4级特殊关注不良事件包括22%的患者出现细胞因子释放综合征（CRS），12%的患者出现神经系统事件，32%的患者出现持续性细胞减少（>28天），20%的患者出现感染，14%的患者出现发热性中性粒细胞减少。重要的是，没有死亡直接归因于Tisagenlecleucel、CRS或脑水肿。5年随访确认没有新的安全性问题，也没有出现继发性T细胞恶性肿瘤。使用既定的支持护理方案，安全性仍然可控。
分子和转化见解
探索性分析显示，应答者和非应答者之间肿瘤CD19表达或免疫检查点相关蛋白谱没有显著差异，这表明Tisagenlecleucel的应用广泛，不依赖于这些生物标志物。这些发现支持CD19作为治疗靶点的稳健性，尽管正在进行的研究继续调查潜在的耐药机制和预测应答持久性的生物标志物。
专家评论
Tisagenlecleucel是复发或难治性DLBCL患者管理的重大进展，这一患者群体历史上预后极差。JULIET试验的强有力应答和生存数据，持续五年，提供了令人信服的证据，支持Tisagenlecleucel在部分患者中的潜在治愈能力。
安全性概况，尤其是CRS和神经毒性的发生率和严重程度可管理，与观察到的其他CD19定向CAR T细胞疗法一致。早期识别和治疗策略已最小化这些毒性的发病率和死亡率。
基线预后标记如IPI、LDH和CRP有助于患者分层和风险评估，从而优化治疗顺序。这些因素可能指导临床决策，包括桥接治疗和患者选择，但需要前瞻性验证。
局限性包括单臂设计，缺乏直接对照组，使得与其他CAR T产品的跨试验比较具有挑战性，并且需要在不同医疗保健环境中获得更广泛的真实世界数据。此外，CAR T细胞疗法后复发的机制和克服这些复发的策略仍然是活跃的研究领域。
正在进行的研究集中在联合疗法、CAR T细胞输注时机以及增强CAR T细胞持久性的方法上。与检查点抑制剂或新型药物的整合可能会进一步改善结局。
结论
JULIET试验确立了Tisagenlecleucel作为成人复发或难治性弥漫大B细胞淋巴瘤患者的有效且持久的治疗方法，这些患者不适合或HSCT后复发。5年数据显示出长期缓解和生存获益，且安全性可控，强化了Tisagenlecleucel作为潜在治愈选择的地位。未来研究应优化患者选择，阐明耐药机制，并探索组合策略以扩大CAR T细胞疗法在侵袭性B细胞淋巴瘤中的治疗影响。
参考文献
- Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al. Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med. 2019;380(1):45-56. doi:10.1056/NEJMoa1804980. PMID: 30501490.
- Maziarz RT, Bishop MR, Tam CS, et al. Five-Year Analysis of the JULIET Trial of Tisagenlecleucel in Patients With Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma. J Clin Oncol. 2025 Nov 18;JCO2500507. doi:10.1200/JCO-25-00507. PMID: 41252666.