Tirzepatide 在心血管安全性上不劣于 Dulaglutide：双重肠促胰岛素疗法的里程碑

糖尿病心血管代谢管理的范式转变

过去十年，2 型糖尿病 (T2D) 的管理经历了深刻变革，从以血糖为中心的方法转变为一种多方面的策略，优先保护心脏和肾脏等器官。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 受体激动剂的出现是这一转变的核心，多项试验证明其可显著减少主要不良心血管事件 (MACE)。然而，tirzepatide——一种首创的 GLP-1 和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 (GIP) 受体双重激动剂——的引入引发了新的问题，即双重激动是否比选择性 GLP-1 受体激动剂提供更优的心血管保护。

双重激动机制的理论依据

Tirzepatide 独特的药理学特性结合了 GLP-1 受体激活的已知益处——如增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、减缓胃排空和抑制食欲——以及 GIP 的代谢作用。虽然历史上认为 GIP 在 T2D 中的相关性较低，因为其胰岛素促泌作用减弱，但研究表明，当与 GLP-1 激动剂联合使用时，GIP 可能协同改善脂质代谢、减少系统性炎症并增强脂肪组织的胰岛素敏感性。这些多效性效应表明，与单独的 GLP-1 激动剂相比，其对动脉粥样硬化途径的影响可能更为强大。

SURPASS-CVOT：研究设计和方法

SURPASS-CVOT 试验 (NCT04255433) 是一项具有里程碑意义的活性对照、双盲、非劣效性试验。与之前比较新药与安慰剂的 CVOT 不同，SURPASS-CVOT 选择了 dulaglutide（每周 1.5 mg）作为对照药物。Dulaglutide 是一种已建立的 GLP-1 受体激动剂，具有明确的心血管益处，这一点已在 REWIND 试验中得到证实。选择活性对照药物为 tirzepatide 设定了很高的标准，旨在确定这种双重激动剂是否能够匹配或超过心血管风险降低的标准治疗水平。

该试验招募了 13,299 名患有 T2D 和已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 的患者。参与者以 1:1 的比例随机分配接受每周一次的皮下注射 tirzepatide（逐步增加至最高维持剂量 15 mg）或 dulaglutide（1.5 mg）。主要终点是心血管原因死亡、非致命性心肌梗死或非致命性卒中的复合终点（3 点 MACE）。非劣效性界值设定为 95.3% 置信区间上限 1.05。

患者群体和基线特征

研究人群反映了高危临床队列。平均年龄为 64.1 岁，糖尿病病程近 15 年，表明这是一个疾病进展显著的人群。约 29% 的参与者为女性，平均体重指数 (BMI) 为 32.6，属于肥胖范畴。基线糖化血红蛋白 (HbA1c) 为 8.4%，所有患者均有记录的 ASCVD，确保了试验充分测试了药物在二级心血管预防方面的作用。

主要和次要结果

改良意向治疗人群的结果，包括 13,165 名患者，提供了明确的心血管安全性证据。tirzepatide 组有 801 名患者 (12.2%) 发生主要终点事件，dulaglutide 组有 862 名患者 (13.1%) 发生主要终点事件。相应的风险比 (HR) 为 0.92，95.3% 置信区间为 0.83 至 1.01。

统计显著性和解释

由于置信区间的上限 (1.01) 明显低于预设的 1.05 边界，tirzepatide 成功达到了主要目标的非劣效性 (P = 0.003)。然而，在测试优效性时，p 值为 0.09，这意味着尽管在数值上有利于 tirzepatide，但未能达到统计学显著性。这表明在心血管保护方面，tirzepatide 至少与目前使用的最有效的 GLP-1 受体激动剂之一一样有效。

代谢获益和临床观察

尽管主要关注点是心血管结局，但 SURPASS-CVOT 的代谢数据强化了早期 SURPASS 试验的发现。Tirzepatide 在降低 HbA1c 和促进体重减轻方面表现出强劲的疗效。尽管 1.5 mg 剂量的 dulaglutide 有效，但 tirzepatide 的双重激动通常会导致更大的体重减轻，这可能对心力衰竭和其他与体重相关的合并症提供长期益处，而这些益处在 3 点 MACE 终点中并未完全体现。

安全性和耐受性概况

安全性概况与已知的基于肠促胰岛素疗法的效果基本一致。两组的严重不良事件发生率相似。然而，胃肠道 (GI) 不良反应，包括恶心、呕吐和腹泻，在 tirzepatide 组中报告得更频繁，尤其是在剂量递增阶段。这些事件主要是轻度至中度，但在开始治疗和逐渐增加剂量至最大 15 mg 时，是临床医生需要考虑的关键因素。

专家评论和临床意义

SURPASS-CVOT 试验是医学文献中的重要补充，因为它验证了 GIP/GLP-1 双重激动剂在高性能活性对照药物下的心血管安全性。对于临床医生而言，这意味着 tirzepatide 强大的降糖和减重能力不会以牺牲心血管安全性为代价；相反，它提供了与已建立的 GLP-1 受体激动剂相当的保护水平。

一些专家指出，1.5 mg 剂量的 dulaglutide 虽然在 REWIND 试验中使用，但现在低于临床实践中常用于血糖控制的 3.0 mg 和 4.5 mg 剂量。然而，就 CVOT 而言，1.5 mg 剂量仍然是心血管保护的循证标准。tirzepatide 趋向于优效性 (HR 0.92) 的事实表明，随着更长时间的随访或在不同人群中，可能会出现明显的优势。

结论

在患有 2 型糖尿病和已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病的患者中，tirzepatide 在主要不良心血管事件的风险方面不劣于 dulaglutide。这些发现支持了 tirzepatide 作为一种强大的工具在心血管代谢武器库中的应用，除了经过验证的心血管安全性外，还提供了显著的血糖和体重益处。展望未来，该试验的结果可能会对临床指南产生影响，使双重激动剂成为需要强化代谢管理的高危患者的首选选项。

资助和 ClinicalTrials.gov

SURPASS-CVOT 试验由礼来公司资助。ClinicalTrials.gov 编号：NCT04255433。

参考文献

1. Nicholls SJ, et al. Cardiovascular Outcomes with Tirzepatide versus Dulaglutide in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2025 Dec 18;393(24):2409-2420. doi: 10.1056/NEJMoa2505928.
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3. Jastreboff AM, et al. Tirzepatide Once Weekly for the Treatment of Obesity. N Engl J Med. 2022;387(3):205-216.