亮点
– Tirzepatide 显著降低肥胖 HFpEF 患者心血管死亡或心力衰竭恶化事件的风险。
– 无论是否存在 2 型糖尿病，该药物对心力衰竭结局和生活质量的益处相似。
– 糖尿病患者体重减轻不明显；然而，内脏脂肪和左心室质量的改善相当。
– 这些发现挑战了增胰岛素类药物在心力衰竭中心血管获益直接由体重减轻幅度预测的假设。
研究背景与疾病负担
射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 是一种复杂的综合征，在肥胖个体和 2 型糖尿病 (T2D) 患者中越来越普遍。肥胖通过促进全身炎症、心肌重塑和增加心脏负荷加剧 HFpEF 的风险和进展。同时，2 型糖尿病导致微血管功能障碍和代谢紊乱，加重心力衰竭的发病率和死亡率。
基于肠促胰素的疗法，特别是胰高血糖素样肽-1 受体激动剂 (GLP-1RAs) 和双受体激动剂如 Tirzepatide，在管理 2 型糖尿病和肥胖症方面显示出有效性，通过促进血糖控制和体重减轻。然而，临床观察表明，糖尿病患者使用这些药物时体重减少的程度通常比非糖尿病患者小。
鉴于这些动态，了解糖尿病患者体重减轻减弱是否改变基于肠促胰素的疗法在 HFpEF 中的心血管和症状性益处至关重要，这是一大临床挑战，目前缺乏针对性治疗。
研究设计
SUMMIT 试验是一项双盲、安慰剂对照研究，旨在评估 Tirzepatide 在 731 名 HFpEF 和肥胖症（体重指数 [BMI] ≥30 kg/m²）患者中的有效性和安全性。患者以 1:1 的比例随机分配接受每周一次皮下注射 Tirzepatide 剂量逐渐增加至 15 mg 或安慰剂，中位随访时间为 104 周。
重要的是，2 型糖尿病史是随机分组时的分层变量，以便进行预先指定的亚组分析。主要终点包括：
- 首次心血管死亡或心力衰竭恶化事件的时间。
- 52 周时 Kansas City 心肌病问卷临床总结评分 (KCCQ-CSS) 的变化，这是一种经过验证的健康状况和症状负担测量指标。
此外，配对的心脏磁共振成像 (MRI) 评估了基线和 52 周时左心室 (LV) 质量和心包外脂肪的变化，提供了心脏重塑和内脏脂肪变化的机制见解。
关键发现
总体而言，与安慰剂相比，Tirzepatide 显著降低了心血管死亡或心力衰竭恶化事件的复合终点（风险比 [HR]：0.62；95% 置信区间 [CI]：0.41–0.95；P=0.026），主要驱动因素是心力衰竭恶化事件减少。
至关重要的是，这种益处在有或无 2 型糖尿病的患者中一致。在糖尿病患者中，HR 为 0.64（95% CI：0.35–1.15），而在非糖尿病患者中，HR 为 0.61（95% CI：0.33–1.10），无显著交互作用（Pinteraction=0.95），表明无论糖尿病状态如何，疗效相当。
Tirzepatide 还在健康状况和功能能力方面产生了统计学上显著的改善，表现为 KCCQ-CSS 增加、6 分钟步行距离增强、生活质量评分提高以及纽约心脏协会 (NYHA) 功能分级改善。这些症状性益处在糖尿病和非糖尿病组之间没有显著差异。
52 周时，非糖尿病患者的体重减轻幅度更大（平均 12.9% 减少），而糖尿病患者则为 10.4% 减少（Pinteraction=0.04）。尽管如此，两组在内脏脂肪减少（通过心包外脂肪减少测量）和左心室质量回归方面表现出相似的改善，表明除了绝对体重减少外还有心血管代谢改善。
安全性评估表明，Tirzepatide 在各亚组中通常耐受良好，与已知的 GLP-1 受体激动剂不良反应谱一致，未检测到主要的安全信号。
专家评论
SUMMIT 试验的结果有力地证明了 Tirzepatide 在有或无糖尿病的肥胖 HFpEF 患者中具有重要的心血管和症状性益处。这挑战了体重减轻幅度是基于肠促胰素的疗法临床疗效的主要中介因素的现有观念。
心包外脂肪减少可能反映了内脏脂肪减少，从而减少了促炎细胞因子释放和对心脏结构和功能的局部机械效应，这些因素可能改善心室顺应性并减少心力衰竭症状。左心室质量的同时减少支持了心脏重塑改善的机制合理性。
试验指导委员会的一位专家指出，“我们的结果突显了 Tirzepatide 多方面的益处，超越了血糖控制和体重减轻，强调了其作为 HFpEF 合并肥胖的疾病修饰剂的作用。重要的是，糖尿病和非糖尿病患者的效果相似，表明其广泛适用性。”
然而，研究的局限性包括主要是肥胖队列，限制了其对非肥胖 HFpEF 患者的推广。此外，长期结局和现实世界的有效性需要进一步研究。
结论
SUMMIT 试验的预先指定分层分析表明，无论是否存在 2 型糖尿病，Tirzepatide 在 HFpEF 和肥胖症患者中显著改善心血管结局、健康状况和心脏重塑。虽然糖尿病患者的体重减轻较少，但内脏脂肪和左心室质量的相似减少对应于相当的临床益处。
这些结果将治疗评估的视角从单纯依赖体重减轻作为替代标志转向综合心血管代谢改善，这是基于肠促胰素的疗法在心力衰竭中的获益的关键。
未来的研究应探讨代谢调节与心肌结构和功能之间的转化机制，并评估 Tirzepatide 在更广泛的 HFpEF 表型中的作用。
参考文献
1. Packer M, Zile MR, Kramer CM, DiMaria JM, Baum SJ, Litwin SE, Murakami M, Zhou C, Ou Y, Koeneman L, Borlaug BA; SUMMIT 试验研究组. Tirzepatide 对肥胖伴射血分数保留的心力衰竭患者的影响：一项预先指定的分层分析。J Am Coll Cardiol. 2025 年 9 月 9 日；86(10):696-707. doi: 10.1016/j.jacc.2025.06.058. PMID: 40903131.
2. Solomon SD, Gong J, et al. 代谢调节在 HFpEF 中的影响：新兴疗法。Circulation. 2023；147(5):342–354.
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