Tiragolumab和Atezolizumab三联疗法在一线食管癌治疗中显示优越反应：MORPHEUS-EC试验

亮点

将抗TIGIT单克隆抗体tiragolumab加入atezolizumab和化疗中，确认的客观缓解率（ORR）为67.7%，而atezolizumab加化疗组为53.8%，单独化疗组为47.8%。

三联药物组合保持了可控的安全性，3-4级不良事件的发生率与双药组合和仅化疗组相似（分别为79%、80%和74%）。

MORPHEUS-EC试验的这些发现为在晚期食管癌的一线治疗中同时抑制TIGIT和PD-L1通路提供了强有力的临床证据。

引言和疾病负担

食管癌仍然是消化道最具侵袭性的恶性肿瘤之一，其特点是高死亡率和晚期阶段有限的治疗选择。数十年来，以铂类为基础的化疗一直是局部晚期不可切除或转移性疾病的一线治疗基石。虽然最近整合针对程序性死亡-1（PD-1）或程序性死亡配体1（PD-L1）通路的免疫检查点抑制剂改善了生存结果，但许多患者仍然无法获得长期益处或最终出现疾病进展。亟需新型联合治疗方案以克服当前免疫治疗方案的主要和次要耐药性。

T细胞免疫受体具有免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT）已成为一种有前途的共抑制受体。TIGIT表达在活化的T细胞和自然杀伤（NK）细胞上，对免疫系统起到类似PD-1/PD-L1的作用。临床前证据表明，同时阻断TIGIT和PD-L1可以协同增强T细胞活化并恢复抗肿瘤免疫。MORPHEUS-EC试验旨在评估这种协同作用在临床环境中对初治晚期食管癌患者的疗效。

MORPHEUS-EC研究设计

MORPHEUS-EC（NCT03281369）是一项1b/2期、随机、开放标签、伞式研究，在包括台湾、韩国、澳大利亚、以色列、英国和美国在内的20个国际地点进行。这种多臂设计允许快速评估各种联合疗法与标准护理对照。

该研究招募了152名年龄在18岁或以上的初治局部晚期不可切除或转移性食管癌患者。主要纳入标准包括东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。患者被随机分配到三个组之一：

实验组：Tiragolumab + Atezolizumab + 化疗

患者接受tiragolumab（600 mg静脉注射）加atezolizumab（1200 mg静脉注射）联合化疗，化疗方案为顺铂（80 mg/m²）和氟尿嘧啶（800 mg/m²，每日24小时连续输注第1-5天），每21天一次。

对照组：Atezolizumab + 化疗

患者接受atezolizumab（1200 mg静脉注射）和相同的化疗方案，每21天一次。

对照组：单独化疗

患者仅接受顺铂和氟尿嘧啶，每21天一个周期。

研究的主要终点是由研究者根据实体瘤反应评价标准（RECIST）1.1版评估的确认客观缓解率（ORR）。次要终点包括安全性、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

疗效结果：提高客观缓解率

从2020年6月到2022年11月，试验成功随机分配了152名患者。人口统计分布值得注意，其中64%的参与者是亚洲人，33%是白人，反映了疾病的全球负担。大多数参与者（89%）为男性，符合已知的食管癌流行病学特征。

截至数据截止时，包含TIGIT的三联疗法在主要终点方面取得了非常令人鼓舞的结果。tiragolumab加atezolizumab和化疗组的确认ORR为67.7%（95% CI 54.7-79.1）。相比之下，atezolizumab加化疗组的ORR为53.8%（95% CI 41.0-66.3），单独化疗组的ORR为47.8%（95% CI 26.8-69.4）。这一ORR的数值增加表明tiragolumab在诱导肿瘤缩小方面具有显著的附加效应。

中位随访时间约为10.9个月（tiragolumab三联组）和11.4个月（atezolizumab双联组）。尽管研究并未主要设计用于长期生存比较，但早期的临床活性信号支持向更大规模的3期确证性研究过渡。随着试验的继续，正在进一步调查响应的深度和持续性。

安全性和耐受性概况

将多种免疫疗法与细胞毒性化疗结合使用的安全性是临床医生的重要关注点。在MORPHEUS-EC中，三组治疗的不良事件（AEs）发生率相对一致，表明添加tiragolumab并未导致毒性显著增加。

3-4级不良事件分别在tiragolumab三联组的79%、atezolizumab双联组的80%和单独化疗组的74%的患者中报告。严重不良事件（SAEs）分别发生在58%、51%和48%的患者中。最常见的治疗相关不良事件是胃肠道性质的，特别是恶心（范围为72%-78%）和食欲下降（范围为43%-47%）。重要的是，任何队列中均未报告治疗相关的死亡，这表明在密切监测的临床环境中，三联药物方案是可控的。

免疫相关不良事件（irAEs），这是针对检查点抑制剂特有的，确实发生了，但通常与atezolizumab和tiragolumab已知的安全性特征一致。管理这些患者的临床医生应警惕肺炎、结肠炎或内分泌功能障碍的迹象，这是这类治疗的典型表现。

临床意义和机制见解

MORPHEUS-EC试验的结果对“双重检查点抑制”在肿瘤学中的发展范式做出了重要贡献。联合靶向TIGIT和PD-L1的理由基于肿瘤微环境复杂的免疫景观。食管肿瘤通常表达高水平的PVR（脊髓灰质炎病毒受体，也称为CD155），这是TIGIT的主要配体。当TIGIT与PVR结合时，会抑制T细胞和NK细胞的活性。通过同时阻断TIGIT和PD-L1，治疗有效地消除了两个主要的抑制信号，可能导致更强大和持久的免疫攻击对抗癌细胞。

该试验还强调了化疗骨干的重要性。化疗可以诱导“免疫原性细胞死亡”，释放肿瘤抗原，进一步激活免疫系统，使PD-L1和TIGIT阻断更加有效。这种协同作用可能是实验组观察到高ORR的原因。

从临床角度来看，一线设置中的近68%的ORR具有高度显著性。对于局部晚期疾病患者，如此高的响应率可能增加手术可切除的可能性，或在转移性环境中为吞咽困难等症状提供显著的姑息性缓解。

结论和未来方向

MORPHEUS-EC试验成功达到了证明tiragolumab与atezolizumab和化疗联合使用增强活性的目标。观察到的客观缓解率的提高，加上可控的安全性，使基于tiragolumab的三联疗法成为未来晚期食管癌标准治疗的有力候选方案。

医学界现在期待3期SKYSCRAPER-08试验（NCT04540211）的结果，该试验旨在在一个更大的患者群体中验证这些发现，并采用更严格的生存终点。如果3期数据证实了MORPHEUS-EC中观察到的益处，很可能会导致tiragolumab的监管批准，并改变全球临床医生的治疗算法。

资助和ClinicalTrials.gov

本研究由F. Hoffmann-La Roche-Genentech资助。该试验已在ClinicalTrials.gov注册，标识符为NCT03281369。

参考文献

Sun JM, Chao Y, Kim SB, et al. First-line tiragolumab plus atezolizumab and chemotherapy in patients with previously untreated, locally advanced unresectable or metastatic oesophageal cancer (MORPHEUS-EC): a randomised, open-label, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol. 2026 Jan;27(1):90-102. doi: 10.1016/S1470-2045(25)00402-4. PMID: 41449151.