在转院进行取栓术前延迟给予溶栓治疗可能改善AIS-LVO患者的预后：来自20家法国中心队列的证据

亮点

– 在20家法国中心（n=584）中，对于因大血管闭塞（AIS-LVO）导致急性缺血性卒中并超过4.5小时就诊的患者，在转至综合性卒中中心（CSC）前给予静脉溶栓治疗（IVT），与未接受IVT的患者相比，90天功能预后更好（PSOW-共同比值比1.97，95%置信区间1.33–2.92），且在转运期间再通的几率显著更高（PSOW-比值比8.69，95%置信区间3.16–23.87）。两组间的出血并发症发生率相似。

背景及临床背景

由大血管闭塞（AIS-LVO）引起的急性缺血性卒中是导致死亡和长期残疾的主要原因。当在适当选择的患者中进行时，血管内治疗（EVT）可提供显著益处，包括在使用高级灌注成像（如DAWN、DEFUSE-3试验）扩展时间窗口内的患者。静脉溶栓治疗（IVT）用阿替普酶（或越来越多地使用替奈普酶）在症状出现后4.5小时内是标准治疗，并且在某些系统中，对于起病时间未知但符合MRI/CT灌注标准的患者也是标准治疗。关于在超过4.5小时后开始IVT在将要进行EVT的LVO患者中的作用一直存在争议。

最近的随机试验对在直接送往综合性卒中中心（具有快速EVT通道）的LVO患者中常规进行晚期时间窗IVT提出了质疑：TIMELESS随机试验并未证明该特定人群中的晚期时间窗IVT有明显益处。然而，许多AIS-LVO患者首先出现在初级卒中中心（PSC），这些中心没有EVT能力，需要院际转运。在这种物流驱动的情况下，在PSC开始的IVT可能具有额外的价值，因为它提供了更多的时间让全身溶栓治疗在尝试血管内再通之前发挥作用。

研究设计和方法

OPEN-WINDOW合作组在2020年1月至2024年12月期间进行了多中心回顾性队列研究，涉及20家法国初级卒中中心。符合条件的连续患者为AIS-LVO患者，从最后一次已知良好状态到PSC就诊时间超过4.5小时，并随后被转运至综合性卒中中心进行EVT。主要暴露因素是在PSC转运前启动的IVT与未启动IVT。93.2%的患者在PSC进行了高级脑成像（MRI或CT灌注），使大多数情况下能够基于影像学进行选择。

主要结局是通过有序移位法分析的3个月功能预后，使用改良Rankin量表（mRS）测量。次要结局包括转运期间观察到的再通和颅内出血（任何类型和有症状）。为了控制混杂因素，研究人员使用倾向评分重叠加权（PSOW）来平衡IVT治疗组和未治疗组之间的基线协变量。该队列包括584名患者；232名（39.7%）在转运前接受了IVT。

关键发现

基线特征：中位年龄为71岁（四分位数范围61–81），52.9%为女性，基线NIH卒中量表（NIHSS）评分中位数为15（四分位数范围10–19）。从最后一次已知良好状态到PSC成像的中位时间为10.5小时（四分位数范围6.9–14.0），反映了主要为晚期/扩展时间窗口的人群。

主要结局——90天功能预后：经过PSOW调整后，转运前IVT与90天mRS评分分布的有利变化相关（PSOW共同比值比1.97；95%置信区间1.33–2.92；P = .001）。这表明，与未接受IVT的患者相比，转运前接受IVT的患者在序贯mRS量表上的改善几率大约高两倍。

转运期间的再通：IVT与患者转运期间记录的再通强烈相关（PSOW-比值比8.69；95%置信区间3.16–23.87；P < .001）。这种关联的强度表明，在有意义的一部分晚期时间窗LVO患者中，转运前给予的全身溶栓治疗可以实现完全或部分血栓溶解，可能避免EVT的需求或在尝试血管内再通前减少血栓负荷。

安全性：调整后的分析显示，IVT组和无IVT组在任何颅内出血和有症状颅内出血的发生率方面没有显著差异。未发现转运前在PSC给予晚期时间窗IVT的患者中有过量出血并发症的信号。

成像和选择：几乎所有患者在PSC都进行了高级成像（MRI或CT灌注），支持治疗决策通常由组织生存（半暗带）成像指导——这是选择超过常规时间窗口的再通治疗候选者的关键因素。

解释和临床意义

这些观察结果表明，在现实世界系统中，疑似LVO患者首先出现在PSC并需要转运至CSC的情况下，根据高级成像（超过4.5小时）在转运前启动IVT可能增加早期或自发再通的概率，并改善90天的预后，而不增加出血风险。

从机制上讲这是合理的：在具有有利半暗带特征的选定晚期时间窗患者中，残留的血流动力学和较小、远端或部分血栓闭塞可能允许全身溶栓药物在给予足够时间后溶解血栓。在院际转运情景中，EVT前的几分钟到几小时为IVT提供了发挥作用的机会，而在直接送往CSC并立即进行EVT的患者中则没有这个机会——这是与TIMELESS试验阴性结果的关键区别。

临床相关性取决于具体情况。对于可以获得灌注或弥散成像以识别处于危险中的组织且不直接连接到即时EVT的PSC，数据支持在选定的晚期时间窗LVO患者中考虑IVT，前提是他们没有禁忌症。在转运时间较长的情况下，这一策略尤为重要。

与先前随机证据的比较

大型随机试验确立了在扩展时间窗口内使用影像学选择可挽救组织的EVT益处（如DAWN、DEFUSE-3）。关于未知或扩展时间窗口内IVT的随机证据较为有限且不一致：WAKE-UP试验显示，在选定的起病时间未知患者中，MRI引导的溶栓治疗有明显益处；而更近期的RCT证据（如TIMELESS）并未显示在直接入院至CSC且快速获得EVT的患者中，晚期时间窗IVT有明显益处。本研究解决了不同的操作问题——即在PSC转运前启动IVT是否有益。观察数据表明可能有益，但需要随机试验来确定因果关系。

优势

– 多中心、实用数据集，反映了20家PSC在高级成像高使用率下的常规实践。
– 连续患者纳入可能减少了入组阶段的选择偏倚。
– 使用倾向评分重叠加权减少了测量混杂并提高了治疗组之间的可比性。
– 报告了具有临床意义的结局（90天mRS）和安全性终点。

局限性和注意事项

– 回顾性设计：存在残余混杂和未测量的选择偏倚（医生可能根据数据集中未完全捕捉的因素选择了IVT受试者）。
– 溶栓剂和剂量的异质性：报告未详细说明各中心使用的溶栓剂选择（阿替普酶与替奈普酶）或剂量变化，这可能影响普遍性。
– 转运系统：该队列反映了法国网络特有的成像和转运模式；结果可能不适用于转运时间、成像能力和EVT可用性不同的系统。
– 成像选择：该队列中高级成像（灌注/MR）的高使用率可能使受益可能性较高的患者富集，限制了在高级成像较少可用情况下的适用性。
– 存在信息删失的可能性：在到达CSC前再通的患者可能有不同的后续治疗路径，影响结局评估。
– 观察结果应视为假设生成；在改变指南推荐之前需要随机确认。

专家观点和实践意义

对于在没有现场EVT的PSC工作的临床医生，本研究支持一种务实的方法：当高级成像显示有利的半暗带模式且没有溶栓禁忌症时，考虑在转运前进行IVT是合理的，可能会增加再通的机会并改善功能预后。共享决策和仔细记录禁忌症仍然是必不可少的。系统层面的考虑包括快速成像协议、明确的转运路径和反馈循环以监测结局和出血并发症。

对于政策制定者和卒中网络设计师，结果强调了定制协议的重要性：一刀切的建议（例如，永远不要在晚期时间窗给予IVT）可能在不同系统中不是最优的。需要前瞻性随机试验测试在晚期时间窗、影像学选择的AIS-LVO患者中转运前IVT的效果，以澄清观察到的关联是否代表因果益处。

结论

在这项大型多中心回顾性队列研究中，在主要卒中中心（PSC）超过4.5小时后开始静脉溶栓治疗（IVT）并在院际转运前进行，与转运期间再通率较高和90天功能预后改善相关，且不增加出血并发症。这些结果是假设生成性的，支持对在院际转运设置中晚期时间窗IVT进行随机试验的合理性。临床医生在考虑转运前晚期时间窗溶栓治疗时，应权衡潜在益处与当地系统变量、成像可用性和个体患者风险。

资金和注册

作为回顾性队列研究，无需在clinicaltrial.gov注册。资金来源和详细披露见原始出版物（Seners等，JAMA Neurol. 2025）。

精选参考文献

1. Seners P, Nehme N, Ter Schiphorst A, et al; OPEN-WINDOW collaborators. Intravenous Thrombolysis Use in the Late Time Window Before Interhospital Transfer for Thrombectomy. JAMA Neurol. 2025 Dec 1:e254712. doi:10.1001/jamaneurol.2025.4712.

2. Nogueira RG, Jadhav AP, Haussen DC, et al. Thrombectomy 6 to 24 Hours after Stroke with a Mismatch between Deficit and Infarct. N Engl J Med. 2018;378(1):11-21. (DAWN试验)

3. Albers GW, Marks MP, Kemp S, et al. Thrombectomy for Stroke at 6 to 16 Hours with Selection by Perfusion Imaging. N Engl J Med. 2018;378(8):708-718. (DEFUSE-3)

4. Thomalla G, Simonsen CZ, Boutitie F, et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset. N Engl J Med. 2018;379(7):611-622. (WAKE-UP)

5. Saver JL, Goyal M, Bonafe A, et al. Stent-retriever thrombectomy after intravenous t-PA vs. t-PA alone in stroke. N Engl J Med. 2015;372(24):2285-2295. (MR CLEAN及相关取栓试验)

建议的研究下一步

– 针对在PSC转运前启动晚期时间窗IVT与不进行IVT（或安慰剂）的随机对照试验，研究对象为影像学选择的AIS-LVO患者，主要终点为90天mRS、再通和出血。
– 亚组分析，按溶栓剂（阿替普酶与替奈普酶）、转运时间间隔和特定的灌注/MR选择标准进行。
– 卫生系统研究，量化在不同协议下资源利用、转运物流和结局之间的权衡。